“自噬機(jī)制”帶來(lái)對(duì)抗衰老新希望

“自噬”是細(xì)胞在逆境中通過(guò)消化一些自身多余東西進(jìn)行自救的一種措施，旨在維持基本生命活動(dòng)。

2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)解讀

2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予大隅良典，因?yàn)樗�發(fā)現(xiàn)了“自噬機(jī)制”。這是一種進(jìn)化上的保守過(guò)程，即真核細(xì)胞可以通過(guò)輸送雙膜囊泡到溶酶體進(jìn)行一部分再循環(huán)。與其他細(xì)胞退化機(jī)制不同，自噬能移除已經(jīng)老化或損壞的蛋白質(zhì)、大分子復(fù)合體和細(xì)胞器，留下空間用于參與新的生理過(guò)程。此外，自噬還是清除入侵微生物和有毒蛋白聚集體的關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程，因此在對(duì)抗感染、衰老和許多人類疾病中扮演重要角色。

雖然自噬在上世紀(jì)60年代已獲得確認(rèn)，但在接下來(lái)的幾十年中，科學(xué)家對(duì)其機(jī)制和生理意義仍然知之甚少。大隅良典的工作顯著改變了人們對(duì)這一重要細(xì)胞過(guò)程的理解。

1993年，大隅良典發(fā)表了他在酵母15個(gè)基因中的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。隨后，他在酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中克隆了這些基因并闡明了編碼蛋白質(zhì)的功能。基于大隅良典的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，自噬在人體生理和疾病中的重要性現(xiàn)在獲得了廣泛認(rèn)可。

自噬概念誕生后研究進(jìn)展有限

上世紀(jì)中期，研究人員發(fā)現(xiàn)，正常大鼠肝細(xì)胞中存在包含退化細(xì)胞質(zhì)的膜結(jié)構(gòu)，但其豐度在灌注胰高血糖素之后或暴露于有毒物質(zhì)之中時(shí)會(huì)大幅提升。

1963年，在認(rèn)識(shí)到這種結(jié)構(gòu)具有消化細(xì)胞內(nèi)部分內(nèi)容物的能力后，克里斯汀·德·迪夫創(chuàng)造了“自噬”這個(gè)詞，并在發(fā)表的文章中廣泛討論了這個(gè)概念。幾年后，基于電子顯微鏡的觀察結(jié)果，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物細(xì)胞中也存在這種自噬現(xiàn)象。

接下來(lái)發(fā)現(xiàn)，自噬現(xiàn)象本身處于低水平狀態(tài)，但在各種組織包括腦、腸、腎、肺、肝、前列腺、皮膚和甲狀腺的分化和重塑期間，這種現(xiàn)象加劇。推測(cè)認(rèn)為，自噬可能在饑餓或疾病發(fā)作時(shí)有所響應(yīng)。此外，除了單細(xì)胞真核生物中存在自噬現(xiàn)象，在阿米巴原蟲(chóng)、眼蟲(chóng)、四膜蟲(chóng)、昆蟲(chóng)和青蛙等后生動(dòng)物中也發(fā)現(xiàn)了這種機(jī)制。

在隨后的幾十年里，該領(lǐng)域的進(jìn)展有限。許多跡象表明，自噬可能是一種重要的細(xì)胞過(guò)程，但其作用機(jī)制和規(guī)律并沒(méi)有得到很好的理解。自噬過(guò)程實(shí)際上是短暫的，只存在于與溶酶體融合的大約10-20分鐘內(nèi)，這使得相關(guān)的形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)研究非常困難。

直到上世紀(jì)90年代初，近30年過(guò)去，許多根本性問(wèn)題仍無(wú)法確認(rèn)：自噬過(guò)程是如何啟動(dòng)的？自噬體是如何形成的？自噬對(duì)細(xì)胞和有機(jī)體的存活有多重要？自噬在人類疾病中扮演什么角色？

酵母中發(fā)現(xiàn)自噬機(jī)制

東京大學(xué)副教授大隅良典決定用面包酵母作為模型系統(tǒng)研究自噬。檢驗(yàn)了酵母細(xì)胞中確實(shí)存在自噬現(xiàn)象后，他開(kāi)發(fā)出一種方法，能夠識(shí)別和鑒定涉及這些過(guò)程的關(guān)鍵基因，他將第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的突變基因命名為自噬基因1（APG1），隨后報(bào)告了一系列真核細(xì)胞自噬機(jī)制必不可少的基因，命名為APG1-APG15。隨著在酵母和其他物種中鑒定出的新自噬基因，ATG作為基因縮寫命名在此后的學(xué)術(shù)研究中得到統(tǒng)一使用。

在接下來(lái)的幾年中，大隅良典克隆了ATG基因，并描述了一系列蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能，包括在實(shí)驗(yàn)室證明自噬能參與調(diào)解細(xì)胞物質(zhì)合成、降解和重新利用之間的代謝平衡，影響生物生命過(guò)程特別是響應(yīng)饑餓等方面的作用。

大隅良典的先驅(qū)性研究激起科學(xué)家對(duì)自噬的巨大興趣。該領(lǐng)域已成為生物醫(yī)學(xué)研究的最熱門領(lǐng)域之一，自2000年起相關(guān)出版物的數(shù)量顯著增加。

對(duì)健康和疾病影響廣泛

分子的自噬特性提供了理解細(xì)胞生理學(xué)過(guò)程的新視野，也逐漸成為了解各種生理和病理狀態(tài)的重要途徑。自噬機(jī)制失調(diào)直接或間接地與人類疾病有關(guān)，將自噬機(jī)制用于治療性干預(yù)手段變成特別有趣的科學(xué)目標(biāo)。

第一個(gè)與重要疾病有關(guān)的自噬作用來(lái)自自噬基因Beclin-1，它是BECN1基因的產(chǎn)物，而B(niǎo)ECN1基因又是酵母ATG6的同系物，它的突變?cè)诤艽蟪潭壬蠈?dǎo)致人類患乳腺癌和卵巢癌。這一發(fā)現(xiàn)激起了科學(xué)家對(duì)癌癥中自噬作用的極大興趣。

后續(xù)研究表明，一些隱性人類染色體疾病與自噬能力受損有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致腦畸形、發(fā)育遲緩、智力障礙、癲癇、運(yùn)動(dòng)障礙和神經(jīng)退行性病變等疾病發(fā)生。此外，自噬能消除入侵微生物，是激活免疫應(yīng)答和控制感染性疾病的重要機(jī)制。（記者 房琳琳）