“自噬機制”帶來對抗衰老新希望

“自噬”是細胞在逆境中通過消化一些自身多余東西進行自救的一種措施，旨在維持基本生命活動。

2016年諾貝爾生理學或醫學獎解讀

2016年諾貝爾生理學或醫學獎被授予大隅良典，因為他發現了“自噬機制”。這是一種進化上的保守過程，即真核細胞可以通過輸送雙膜囊泡到溶酶體進行一部分再循環。與其他細胞退化機制不同，自噬能移除已經老化或損壞的蛋白質、大分子復合體和細胞器，留下空間用于參與新的生理過程。此外，自噬還是清除入侵微生物和有毒蛋白聚集體的關鍵細胞過程，因此在對抗感染、衰老和許多人類疾病中扮演重要角色。

雖然自噬在上世紀60年代已獲得確認，但在接下來的幾十年中，科學家對其機制和生理意義仍然知之甚少。大隅良典的工作顯著改變了人們對這一重要細胞過程的理解。

1993年，大隅良典發表了他在酵母15個基因中的開創性發現。隨后，他在酵母和哺乳動物細胞中克隆了這些基因并闡明了編碼蛋白質的功能。基于大隅良典的開創性發現，自噬在人體生理和疾病中的重要性現在獲得了廣泛認可。

自噬概念誕生后研究進展有限

上世紀中期，研究人員發現，正常大鼠肝細胞中存在包含退化細胞質的膜結構，但其豐度在灌注胰高血糖素之后或暴露于有毒物質之中時會大幅提升。

1963年，在認識到這種結構具有消化細胞內部分內容物的能力后，克里斯汀·德·迪夫創造了“自噬”這個詞，并在發表的文章中廣泛討論了這個概念。幾年后，基于電子顯微鏡的觀察結果，科學家發現了哺乳動物細胞中也存在這種自噬現象。

接下來發現，自噬現象本身處于低水平狀態，但在各種組織包括腦、腸、腎、肺、肝、前列腺、皮膚和甲狀腺的分化和重塑期間，這種現象加劇。推測認為，自噬可能在饑餓或疾病發作時有所響應。此外，除了單細胞真核生物中存在自噬現象，在阿米巴原蟲、眼蟲、四膜蟲、昆蟲和青蛙等后生動物中也發現了這種機制。

在隨后的幾十年里，該領域的進展有限。許多跡象表明，自噬可能是一種重要的細胞過程，但其作用機制和規律并沒有得到很好的理解。自噬過程實際上是短暫的，只存在于與溶酶體融合的大約10-20分鐘內，這使得相關的形態學和生物化學研究非常困難。

直到上世紀90年代初，近30年過去，許多根本性問題仍無法確認：自噬過程是如何啟動的？自噬體是如何形成的？自噬對細胞和有機體的存活有多重要？自噬在人類疾病中扮演什么角色？

酵母中發現自噬機制

東京大學副教授大隅良典決定用面包酵母作為模型系統研究自噬。檢驗了酵母細胞中確實存在自噬現象后，他開發出一種方法，能夠識別和鑒定涉及這些過程的關鍵基因，他將第一個發現的突變基因命名為自噬基因1（APG1），隨后報告了一系列真核細胞自噬機制必不可少的基因，命名為APG1-APG15。隨著在酵母和其他物種中鑒定出的新自噬基因，ATG作為基因縮寫命名在此后的學術研究中得到統一使用。

在接下來的幾年中，大隅良典克隆了ATG基因，并描述了一系列蛋白質產物的功能，包括在實驗室證明自噬能參與調解細胞物質合成、降解和重新利用之間的代謝平衡，影響生物生命過程特別是響應饑餓等方面的作用。

大隅良典的先驅性研究激起科學家對自噬的巨大興趣。該領域已成為生物醫學研究的最熱門領域之一，自2000年起相關出版物的數量顯著增加。

對健康和疾病影響廣泛

分子的自噬特性提供了理解細胞生理學過程的新視野，也逐漸成為了解各種生理和病理狀態的重要途徑。自噬機制失調直接或間接地與人類疾病有關，將自噬機制用于治療性干預手段變成特別有趣的科學目標。

第一個與重要疾病有關的自噬作用來自自噬基因Beclin-1，它是BECN1基因的產物，而BECN1基因又是酵母ATG6的同系物，它的突變在很大程度上導致人類患乳腺癌和卵巢癌。這一發現激起了科學家對癌癥中自噬作用的極大興趣。

后續研究表明，一些隱性人類染色體疾病與自噬能力受損有關，進而導致腦畸形、發育遲緩、智力障礙、癲癇、運動障礙和神經退行性病變等疾病發生。此外，自噬能消除入侵微生物，是激活免疫應答和控制感染性疾病的重要機制。（記者 房琳琳）