關注：仿制藥審批太難了！

　　宋嵩繪

　　前文回顧

　　8月10日，本報第十七版（經濟周刊版）刊發整版報道《創新藥臨床審批為何這么慢？》。

　　報道指出，我國一個創新藥從遞交臨床申報材料到拿到許可批件，一般需要18個月，堪稱世界之最。臨床審批曠日持久，已成為制約我國創新藥研發的最大瓶頸。

　　報道指出，破解創新藥臨床審批慢難題應當正本清源、改革創新：破除體制限制，讓藥審中心社會化；思想上解壓，摘掉終身負責制和第一責任人這兩個“緊箍咒”；摒棄仿制藥思維，制定符合創新藥特點和研發規律的審批流程；設立專門的創新藥審評部，對創新藥優先審評。

　　“與創新藥相比，仿制藥的審評時間更長。”近日，記者在采訪中了解到，一個仿制藥的臨床審評時間平均3—4年，上市審批也差不多需要這么長時間。這意味著，一個仿制藥從遞交臨床申請到拿到上市批件，要用六七年甚至八九年。

　　“既要重視創新藥，也不能忽略仿制藥。”專家們指出，仿制藥審評時間過長引發的問題同樣不容小覷。

　　仿制藥待審任務堆積如山

　　《2014年度藥品審評報告》顯示，2014年國家食藥總局藥審中心接受新注冊申請8868個，比上年增加了1258個。盡管去年他們完成了5261個注冊申請的技術審評，比上年增加了12.9%，但由于接受任務量較上年增加了16.5%，所以待審任務積壓量進一步增加——截至2014年底，待審任務總量達到18597件，比上年同期增加了4362件。其中，仿制藥的待審任務占了絕大部分。

　　“如果照此下去，仿制藥的臨床待審任務就像一座越積越高的大山，讓人看著都害怕。”李寧說。

　　專家們指出，仿制藥審批時間過長，后果同樣很嚴重——

　　不能及時滿足百姓用藥需求。李寧、李衛平指出，從理論上講，如果審評審批及時，國外的專利藥今天過了專利保護期，我國的仿制藥第二天就可以上市。這不但保證了患者及時用藥，還大大減輕了經濟負擔：第一個仿制藥上市后，價格只有專利藥的1/3；第二個、第三個仿制藥上市后，價格就分別只有專利藥的1/4和1/5。但由于審評的時間過長，國外的一些專利藥過期后我國的仿制藥還上不了市。

　　給藥企發展造成很大困難。郭云沛指出，雖然仿制藥的研發投入比創新藥少，但一個也得花幾百萬元甚至上千萬元。仿制藥的臨床申請遲遲得不到批準，無異于延長了上市時間，造成許多藥廠資金積壓、生產線閑置。

　　導致申報量越來越多，形成“越長越報、越報越長”的惡性循環。據李衛平介紹，由于等待的時間太長，一些企業抱著“占座”的心理，研發還沒完成就去申報、排隊，使本來就緊張的審評資源更加緊張。

　　據專家介紹，因為前期等待的時間太長、投入的經費太多，一些企業甚至想方設法在研發和臨床中造假，以求順利通過臨床和上市。

　　“仿制藥市場占比96%，不僅保障了我國百姓的基本用藥需求，其技術水平也是做創新藥的基礎。”張象麟說，“此外，審評資源就這么多，仿制藥和創新藥就像捆在一根繩上的螞蚱，前者的審批積壓問題不解決，后者的審批也很難快起來。”

　　從根本上解決重復申報問題

　　為破解積壓難題，國家食藥總局最近采取了多項措施，包括——

　　加人。在120個編制的基礎上，今年新招了70位審評員。

　　加費。5月27日，最新的《藥品、醫療器械產品注冊收費標準》和實施細則出臺，收費標準大幅上調。以國產新藥注冊收費為例，調整后的收費標準從原來的3.5萬元上漲到62.4萬元，是此前的17.8倍。

　　對此，專家們認為，上述措施固然有助于提高審評效率、限制低水平重復申報，但很難從根本上解決問題。他們認為，關鍵是要找準病根、對癥下藥。

　　“除了審評人手少、注冊收費低外，企業大量重復申報、擠占審評資源，是審評積壓的重要原因。”郭云沛說，在2013年新申報的2427個仿制藥申請中，已有20個以上批準文號的有1039個，占申請總量的42.8%；已有10個以內批準文號的為932個，占申報總量的38.4%。“仿制藥重復申報可以說是觸目驚心，這個問題不解決，審評效率沒辦法提高。”

　　“我們還要問一下：仿制藥大量重復申報背后的根源是什么？進來的審評事項都是必要的嗎？哪些好的制度應該抓緊推行？”張象麟指出，“破解審評積壓問題應該從根本上考慮、從制度上著手，除舊立新，該取消的就取消，該實行的就實行”。

　　應取消生物等效性試驗審批

　　臨床試驗除了三期臨床，還有另外一種——仿制藥的生物等效性實驗。簡單說來，該試驗就是讓受試者在不同的時間服用等量的仿制藥樣品和被仿原研對照藥產品，然后檢測其血液濃度，計算、對比它們在人體內活性成分吸收的程度和速度，從而評估仿制藥樣品是否達到審批要求。

　　對于生物等效性試驗，國際上都不要求審批，企業自己做就可以。但在我國，企業在做試驗之前須先經藥審中心審評，獲批后才可以進行；企業做完試驗之后，再提交有關數據和材料，進行上市審評、審批。

　　早在十幾年前，李衛平就呼吁取消生物等效性試驗審批，但至今未被采納，其中一個主要原因，是擔心發生安全問題。

　　“生物等效性試驗一般不會產生安全問題。”李衛平說，試驗用的原研對照藥是早就批準上市的，安全性已經通過臨床驗證；仿制藥樣品是企業參照標準品研發的，受試者按臨床規格正常服用，發生風險的幾率非常低。

　　“臨床審批應隨著制藥水平的發展而改變。”張象麟說，“30年前我國的制藥水平整體不高，我個人認為這個試驗的審批還是必需的，否則會出問題。但到了今天，我國所有藥廠的生產基地都達到GMP（產品生產質量管理規范）要求，仿制水平也普遍提高，生物等效性試驗審批應該放開了。”

　　“當然，放開以后藥審中心要對企業提交的生物等效性試驗數據嚴格審核。”李寧說，既要到醫院核查臨床數據的真實性，也要到企業去核查試驗所用樣品是不是他們自己生產的。“一旦發現有造假行為，不僅對上市申請一票否決，還要進行嚴厲懲罰，包括取消企業的申報資格、生產資格和臨床醫院的臨床資質等，讓他們得不償失。”

　　“生物等效性試驗審批放開，不僅為企業省去了三四年的等待時間、節約了可觀的審評資源，也會增強企業的責任心和自律性。”張象麟說，原來企業是“兩報兩批”——先報臨床再報上市，生物等效性試驗由藥審中心把一次關；改成“一報一批”后，企業自己做生物等效性試驗，做完后一塊報上市。如果數據不好或者造假，就會被一票否決，前面所有的投入就都打水漂了。“‘一報一批’造成的損失比‘兩報兩批’的損失更大，假如你是企業，哪種方式更讓你認真？一定是‘一報一批’，因為你的責任更大、投入也更大。”

　　“在積壓的18500多件待審任務中，仿制藥生物等效性試驗審評占了近1/3。”李寧說，光取消這一項，藥審中心就會減少6000件左右的任務量。

　　應實行上市許可人制度，放開委托生產

　　多位受訪者指出，在放開生物等效性試驗審批的同時，還應放開委托生產，實行上市許可人制度。

　　所謂上市許可人制度，就是指藥品上市許可的申請人既可自行生產，也可委托具備條件的生產企業“代工”。該制度的核心，就是允許藥企接受委托加工。

　　我國則是把上市許可與生產許可捆綁在一起，藥品批準文號只頒發給具有《藥品生產許可證》的生產企業，不頒給個人和研發機構。換句話說，研究機構或科學家研制出新藥后必須自己投資建廠，不能委托企業生產。另一方面，企業不能接受委托生產，要想生產藥就得自己研發、自己申請注冊。

　　“上市許可與生產許可‘捆綁’，造成了大量重復申報和重復建設。”張象麟說，我國現在有4700多家藥企，如果1家企業1年申報兩個產品，不就是9000多個嗎？因為不能委托生產，企業想上新產品得自己上生產線，如果賣得好，就會繼續擴建；一旦生意不好，生產設備就閑在那兒，企業就得找新的仿制藥報——這是每年新增1000多件臨床申請的重要原因。

　　據統計，目前我國藥企的設備閑置率在50%以上，造成了嚴重的虛假繁榮和大量的資金沉淀。

　　早在2007年，李衛平就呼吁實行上市許可人制度。“實行這一制度后，大企業可以不必到處新建、擴建生產線，把資金和精力放在產品研發、質量管控、品牌維護上，小企業可以接受委托生產，不必費盡周折自己研發、自己申報——一舉兩得，何樂而不為？”

　　“實施許可人制度，是對新藥研發者的最大激勵。”宋瑞霖指出，目前我國涌現出許多做創新藥的研究機構和研發型公司，他們的技術能力很強，但缺乏資金、沒有生產基地。如果實行上市許可人制度、允許委托生產，他們就可以把有限的資金和精力用在研發上。“實行上市許可人制度并不存在法律障礙。”他說，現行《藥品管理法》第十三條明確規定：經國務院藥品監督管理部門或者國務院藥品監督管理部門授權的省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批準，藥品生產企業可以接受委托生產藥品。

　　據了解，國家食藥總局下一步準備在創新藥中開展上市許可人試點。對此，張象麟認為，試點不應只局限于創新藥——我國一年批的創新藥為數很少，只在創新藥中試行推廣價值不大。“目前最需要解決的是低水平重復，為什么不在仿制藥這塊放開呢？”

　　應制定中國的“橘皮書”，提高仿制標準

　　為遏制低水平重復申報，業內有一種聲音：對仿制藥進行數量限制，同一個品種只允許前10家、20家報。

　　“重復不一定就是低水平，后申報的不一定比先申報的水平差。關鍵是要提高技術準入門檻，把水平低的擋住。”宋瑞霖和張象麟指出，“卡”是典型的計劃經濟思維，不僅有違公平的市場競爭，也不利于提高質量、降低價格。他們建議：參照美國“橘皮書”（OrangeBook）的做法，推行統一的仿制高標準。

　　據宋瑞霖介紹，為鼓勵企業生產高質量的仿制藥，美國藥監局把仿制藥物的參比藥品信息納入“橘皮書”，包括其安全性、療效、專利保護狀態等各種信息；所有的仿制藥品必須嚴格按照“橘皮書”中所列的標準品模仿。“在我國，除了首仿要求按照創新藥的標準外，其余都是按‘國家標準’。而‘國家標準’又沒有統一的標準品，在很大程度上加劇了重復申報。”

　　沒有統一標準品的另一個后果，是把仿制藥的水平拉低了。據介紹，一般而言，首仿只能做到原研藥的80%，二仿只能做到首仿的80%……如此一來，仿制藥的質量和療效就會一代不如一代。

　　據醫藥界的一位知名院士介紹，國內有數十家藥廠在仿制同一種胃藥，其中只有一家的療效和國外的差不多，其余的都是安全低效，甚至是安全無效。

　　專家指出，現在制定中國的“橘皮書”其實不難——國外的標準品可以比較容易地拿到。

　　“即使有困難，也可先指定統一的標準品，要求所有仿制藥都必須參照這個標準品來，達不到要求的申請就不批。”宋瑞霖說，“這樣不僅會大幅減少低水平申報，也會顯著提高仿制藥的質量和水平。”

　　宋瑞霖舉例說，當年搞GMP認證，國內許多企業抱怨：花錢太多、困難太大、做不到。“結果怎樣呢？強力推行之后，藥廠由原來的7000多家縮減到現在的4000多家，都通過了高標準的GMP認證。”

　　“‘橘皮書’不是做不到，關鍵是要下決心。”宋瑞霖說。