拿下諾獎的“細胞自噬”有啥用

2016年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予日本科學家大隅良典，因為他發(fā)現(xiàn)了細胞自噬的機制。細胞自噬是什么？在進一步揭示生命奧秘方面究竟有何作用？

細胞懂得“自我救贖”

細胞自噬機制，對于生物、醫(yī)學圈之外的人們來說，可能是一個相對陌生的名詞。

自噬,字面意思就是“將自己吃掉”。不過，細胞自噬可不是簡單的細胞自殺或細胞凋亡。細胞自殺是一種不可逆的死亡機制，而細胞自噬是一種生存機制，兩者不可相提并論。前者是細胞自身遭遇巨大傷害后的自我放棄，保護其他細胞免于傷害。后者是細胞在逆境中通過消化一些自身多余東西進而自救的一種措施，旨在維持基本生命活動，更形象地說，這是一種細胞的“自我救贖”。

細胞自噬已經(jīng)被研究了50多年，最早研究細胞自噬并提出這一概念的是比利時的科學家杜夫。他在20世紀50年代通過電子顯微鏡觀察細胞的內(nèi)部情況時，發(fā)現(xiàn)溶酶體是細胞內(nèi)的一種細胞器，其功能是處理細胞攝入的營養(yǎng)物質(zhì)并分解較大的顆粒。與此同時，他也發(fā)現(xiàn)了自噬現(xiàn)象，并且在1963年溶酶體國際會議上首先提出了“自噬”的概念。因此，他和他的同事、電子顯微鏡專家克洛德、帕拉迪分享了1974年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

細胞自噬通常發(fā)生在細胞或者機體缺乏能量、受到環(huán)境脅迫之時，如在缺乏氨基酸、缺氧的情況下，細胞里會產(chǎn)生雙層膜結構，包裹自己的一部分細胞質(zhì)運送到溶酶體進行降解。自噬的出現(xiàn)是因為細胞在新陳代謝過程中，會不斷產(chǎn)生受損傷的細胞器，如受損的線粒體、蛋白質(zhì)聚合體等，這就需要細胞清理它們。通過自噬作用，組織和細胞對自身不斷地清理，以保持細胞的穩(wěn)態(tài)平衡，這個作用有點像人用吸塵器清潔衛(wèi)生。細胞自噬，是把細胞內(nèi)“壞掉”的一些成分進行“清道夫”式的清除，是細胞內(nèi)一些成分和結構更新的正常途徑。

細胞自噬與細胞自殺或細胞凋亡有相似處，也相輔相成，二者共用相同的刺激因素和調(diào)節(jié)蛋白，但是誘發(fā)閾值和門檻不同，它們之間是如何轉換和協(xié)調(diào)的目前還不清楚。細胞凋亡和細胞自噬是細胞生物學最熱門的研究領域。細胞凋亡機理的研究結果已經(jīng)獲得2002年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。自噬機制就好比是細胞自身凈化和實現(xiàn)自動環(huán)保的一條運輸線，它將細胞內(nèi)代謝廢物以及一些過期無用或有損傷的細胞零件，裝到其獨特的運輸工具——自噬小體中，然后沿著特定路線送到“垃圾加工廠”——溶酶體中進行回收和廢物再利用。自噬機制還能在細胞能量匱乏時開啟緊急運輸通道，以供應能量。因此，自噬機制是細胞內(nèi)龐大運輸網(wǎng)絡體系中非常重要的一部分。

為疾病防治打開新思路

在21世紀，自噬已經(jīng)從一個生物學名詞搖身變?yōu)榉浅Ｖ匾�的生物學領域。大量研究證明，細胞自噬與許多疾病、衰老和生命現(xiàn)象相關，不少先前不得其解的疑難雜病，都因為自噬研究的進展獲得了嶄新的認識與防治思路。

自噬與癌癥

自噬在治療癌癥方面有很大前景。美國芝加哥大學的研究人員最近發(fā)現(xiàn)，抑制細胞的自噬過程能夠有效阻斷腫瘤細胞遷移和動物腫瘤模型中的乳腺癌轉移。自噬是高度轉移性腫瘤細胞運動和侵襲所必須的一個生物學過程，抑制自噬或許是臨床上阻斷腫瘤轉移擴散的一個有效方法。

結合自噬作用也可以讓藥物（化療）治癌產(chǎn)生更好的效果。美國科羅拉多大學癌癥中心的研究顯示，腫瘤受到抗癌藥物攻擊時，一些較敏感的細胞死亡，但另一些有抵抗力的細胞存活下來。原因在于這些敏感細胞和抵抗細胞在自噬凈化過程中表現(xiàn)的能力不同。這提示，在治療癌癥時可根據(jù)不同癌細胞自噬的機理和過程配以不同藥物，以取得更好療效。

自噬與肥胖

人體內(nèi)存在棕色和白色兩種脂肪，白色脂肪堆積在皮下負責儲存多余熱量，棕色脂肪負責分解引發(fā)肥胖的白色脂肪，將后者轉化成二氧化碳，可阻止肥胖。

美國加州大學舊金山分校的研究人員最近發(fā)表論文指出，自噬介導的線粒體清除是導致棕色脂肪細胞向白色脂肪細胞轉變的一個關鍵調(diào)控過程，抑制該過程可以維持棕色脂肪細胞的形態(tài)和功能，讓白色脂肪細胞棕色化，找到治療肥胖或減肥的新方法。

自噬與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

人體中的神經(jīng)細胞能不能長壽，自噬細胞起到了關鍵作用。帕金森、阿爾茲海默癥、脊髓硬化導致的肌萎縮等病，都跟神經(jīng)細胞的不正常死亡有關。

帕金森病人的腦細胞里有一種有害的突觸蛋白，積聚到一定程度時自噬機制會停擺。所以在疾病一開始，我們就可以觸發(fā)自噬機制去吃掉這種蛋白，防患于未然。阿爾茲海默癥剛好相反，它需要抑制自噬機制。阿爾茲海默癥患者腦細胞的自噬過于活躍，想要吃掉β-淀粉樣蛋白，逐步損傷腦細胞。抑制了自噬機制后，可減緩阿爾茲海默癥的發(fā)展。

自噬與肺結核

病毒和細菌的感染是造成人類疾病與死亡的主要原因，如果這些東西在細胞膜外面，可用免疫細胞來對付；如果入侵到細胞內(nèi)部，那自噬過程能不能保護細胞呢？

巨噬細胞是一種特別能吃的免疫細胞，會把細菌、病毒吃進去，再通過自噬徹底消滅。但是，肺結核可以抵抗這種自噬，有研究人員嘗試用自噬機制治療肺結核。劍橋大學醫(yī)學院的研究者就發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的一些藥比如治療癲癇的立痛定，能夠極大地激活巨噬細胞的自噬過程。

自噬與延緩衰老

自噬作用可能還決定著人類的壽命。許多疾病的發(fā)病率都會隨年齡增長而升高，這可能是因為年齡增大后自噬作用的效率降低了。最新研究顯示，如果能阻止自噬作用的效率降低，實驗動物體內(nèi)就不會有受損蛋白或細胞器的累積。

自噬研究還處于基礎階段

2016年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎評選委員會發(fā)布的新聞公報指出，大隅良典的研究成果有助于人類更好地了解細胞如何實現(xiàn)自身的循環(huán)利用。在適應饑餓或應對感染等許多生理進程中，細胞自噬機制都有重要意義，大隅良典的發(fā)現(xiàn)為理解這些意義開辟了道路。

大隅良典最早是在1992年發(fā)表了發(fā)現(xiàn)酵母細胞自噬現(xiàn)象的論文，此后，又在1997年克隆了第一個酵母自噬基因（ATG），命名為Atg1，以及在2000年參與克隆了目前廣泛使用的自噬標志物LC3，研究人員目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并克隆了40多個ATG基因。此后，美國研究人員也在細胞自噬研究中獲得重大發(fā)現(xiàn)，貝思·萊文研究小組克隆了第一個哺乳動物自噬基因，命名為Beclin 1，后者實際上是一個抑癌基因，是通過調(diào)節(jié)細胞自噬的過程來實現(xiàn)抑癌功能。美國密歇根大學的丹尼爾·克利昂斯基也在酵母模型的自噬研究中獲得重大成果，1996年在研究蛋白從細胞質(zhì)到溶酶體的定位過程中，發(fā)現(xiàn)這一過程和細胞自噬采用了同樣的基因，因而促發(fā)了在后來發(fā)現(xiàn)一系列細胞自噬的調(diào)節(jié)基因。

如果說大隅良典的研究與其他研究人員有什么區(qū)別，以致諾貝爾獎委員會對其研究青睞有加，就在于他設計了不同的研究模式，直觀地觀察到細胞自噬現(xiàn)象和克隆自噬基因，并能合理和圓滿地解釋這一現(xiàn)象。自噬是目前生命科學領域研究的熱點，大量研究正在如火如荼地進行中，研發(fā)病灶自噬的藥物是科研人員的追求，也是患者苦苦守候的希望。

人們對于生命活動的基本認識與疾病防治正在獲得長足進展，細胞自噬的研究前景非常美好。然而，自噬是一個非常復雜的細胞生物學現(xiàn)象，還有許多有關自噬的問題，科學家們并沒有完全了解，自噬現(xiàn)在還處于基礎研究階段，沒有大量的神藥被制出或者批準上市。正如現(xiàn)年71歲的大隅良典說：“我自己不能造出良藥，基礎科學不是為當下的社會直接服務的。”