拿下諾獎的“細(xì)胞自噬”有啥用

2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予日本科學(xué)家大隅良典，因為他發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬的機(jī)制。細(xì)胞自噬是什么？在進(jìn)一步揭示生命奧秘方面究竟有何作用？

細(xì)胞懂得“自我救贖”

細(xì)胞自噬機(jī)制，對于生物、醫(yī)學(xué)圈之外的人們來說，可能是一個相對陌生的名詞。

自噬,字面意思就是“將自己吃掉”。不過，細(xì)胞自噬可不是簡單的細(xì)胞自殺或細(xì)胞凋亡。細(xì)胞自殺是一種不可逆的死亡機(jī)制，而細(xì)胞自噬是一種生存機(jī)制，兩者不可相提并論。前者是細(xì)胞自身遭遇巨大傷害后的自我放棄，保護(hù)其他細(xì)胞免于傷害。后者是細(xì)胞在逆境中通過消化一些自身多余東西進(jìn)而自救的一種措施，旨在維持基本生命活動，更形象地說，這是一種細(xì)胞的“自我救贖”。

細(xì)胞自噬已經(jīng)被研究了50多年，最早研究細(xì)胞自噬并提出這一概念的是比利時的科學(xué)家杜夫。他在20世紀(jì)50年代通過電子顯微鏡觀察細(xì)胞的內(nèi)部情況時，發(fā)現(xiàn)溶酶體是細(xì)胞內(nèi)的一種細(xì)胞器，其功能是處理細(xì)胞攝入的營養(yǎng)物質(zhì)并分解較大的顆粒。與此同時，他也發(fā)現(xiàn)了自噬現(xiàn)象，并且在1963年溶酶體國際會議上首先提出了“自噬”的概念。因此，他和他的同事、電子顯微鏡專家克洛德、帕拉迪分享了1974年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

細(xì)胞自噬通常發(fā)生在細(xì)胞或者機(jī)體缺乏能量、受到環(huán)境脅迫之時，如在缺乏氨基酸、缺氧的情況下，細(xì)胞里會產(chǎn)生雙層膜結(jié)構(gòu)，包裹自己的一部分細(xì)胞質(zhì)運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解。自噬的出現(xiàn)是因為細(xì)胞在新陳代謝過程中，會不斷產(chǎn)生受損傷的細(xì)胞器，如受損的線粒體、蛋白質(zhì)聚合體等，這就需要細(xì)胞清理它們。通過自噬作用，組織和細(xì)胞對自身不斷地清理，以保持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)平衡，這個作用有點(diǎn)像人用吸塵器清潔衛(wèi)生。細(xì)胞自噬，是把細(xì)胞內(nèi)“壞掉”的一些成分進(jìn)行“清道夫”式的清除，是細(xì)胞內(nèi)一些成分和結(jié)構(gòu)更新的正常途徑。

細(xì)胞自噬與細(xì)胞自殺或細(xì)胞凋亡有相似處，也相輔相成，二者共用相同的刺激因素和調(diào)節(jié)蛋白，但是誘發(fā)閾值和門檻不同，它們之間是如何轉(zhuǎn)換和協(xié)調(diào)的目前還不清楚。細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬是細(xì)胞生物學(xué)最熱門的研究領(lǐng)域。細(xì)胞凋亡機(jī)理的研究結(jié)果已經(jīng)獲得2002年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。自噬機(jī)制就好比是細(xì)胞自身凈化和實現(xiàn)自動環(huán)保的一條運(yùn)輸線，它將細(xì)胞內(nèi)代謝廢物以及一些過期無用或有損傷的細(xì)胞零件，裝到其獨(dú)特的運(yùn)輸工具——自噬小體中，然后沿著特定路線送到“垃圾加工廠”——溶酶體中進(jìn)行回收和廢物再利用。自噬機(jī)制還能在細(xì)胞能量匱乏時開啟緊急運(yùn)輸通道，以供應(yīng)能量。因此，自噬機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)龐大運(yùn)輸網(wǎng)絡(luò)體系中非常重要的一部分。

為疾病防治打開新思路

在21世紀(jì)，自噬已經(jīng)從一個生物學(xué)名詞搖身變?yōu)榉浅Ｖ匾�的生物學(xué)領(lǐng)域。大量研究證明，細(xì)胞自噬與許多疾病、衰老和生命現(xiàn)象相關(guān)，不少先前不得其解的疑難雜病，都因為自噬研究的進(jìn)展獲得了嶄新的認(rèn)識與防治思路。

自噬與癌癥

自噬在治療癌癥方面有很大前景。美國芝加哥大學(xué)的研究人員最近發(fā)現(xiàn)，抑制細(xì)胞的自噬過程能夠有效阻斷腫瘤細(xì)胞遷移和動物腫瘤模型中的乳腺癌轉(zhuǎn)移。自噬是高度轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞運(yùn)動和侵襲所必須的一個生物學(xué)過程，抑制自噬或許是臨床上阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的一個有效方法。

結(jié)合自噬作用也可以讓藥物（化療）治癌產(chǎn)生更好的效果。美國科羅拉多大學(xué)癌癥中心的研究顯示，腫瘤受到抗癌藥物攻擊時，一些較敏感的細(xì)胞死亡，但另一些有抵抗力的細(xì)胞存活下來。原因在于這些敏感細(xì)胞和抵抗細(xì)胞在自噬凈化過程中表現(xiàn)的能力不同。這提示，在治療癌癥時可根據(jù)不同癌細(xì)胞自噬的機(jī)理和過程配以不同藥物，以取得更好療效。

自噬與肥胖

人體內(nèi)存在棕色和白色兩種脂肪，白色脂肪堆積在皮下負(fù)責(zé)儲存多余熱量，棕色脂肪負(fù)責(zé)分解引發(fā)肥胖的白色脂肪，將后者轉(zhuǎn)化成二氧化碳，可阻止肥胖。

美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員最近發(fā)表論文指出，自噬介導(dǎo)的線粒體清除是導(dǎo)致棕色脂肪細(xì)胞向白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變的一個關(guān)鍵調(diào)控過程，抑制該過程可以維持棕色脂肪細(xì)胞的形態(tài)和功能，讓白色脂肪細(xì)胞棕色化，找到治療肥胖或減肥的新方法。

自噬與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

人體中的神經(jīng)細(xì)胞能不能長壽，自噬細(xì)胞起到了關(guān)鍵作用。帕金森、阿爾茲海默癥、脊髓硬化導(dǎo)致的肌萎縮等病，都跟神經(jīng)細(xì)胞的不正常死亡有關(guān)。

帕金森病人的腦細(xì)胞里有一種有害的突觸蛋白，積聚到一定程度時自噬機(jī)制會停擺。所以在疾病一開始，我們就可以觸發(fā)自噬機(jī)制去吃掉這種蛋白，防患于未然。阿爾茲海默癥剛好相反，它需要抑制自噬機(jī)制。阿爾茲海默癥患者腦細(xì)胞的自噬過于活躍，想要吃掉β-淀粉樣蛋白，逐步損傷腦細(xì)胞。抑制了自噬機(jī)制后，可減緩阿爾茲海默癥的發(fā)展。

自噬與肺結(jié)核

病毒和細(xì)菌的感染是造成人類疾病與死亡的主要原因，如果這些東西在細(xì)胞膜外面，可用免疫細(xì)胞來對付；如果入侵到細(xì)胞內(nèi)部，那自噬過程能不能保護(hù)細(xì)胞呢？

巨噬細(xì)胞是一種特別能吃的免疫細(xì)胞，會把細(xì)菌、病毒吃進(jìn)去，再通過自噬徹底消滅。但是，肺結(jié)核可以抵抗這種自噬，有研究人員嘗試用自噬機(jī)制治療肺結(jié)核。劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者就發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的一些藥比如治療癲癇的立痛定，能夠極大地激活巨噬細(xì)胞的自噬過程。

自噬與延緩衰老

自噬作用可能還決定著人類的壽命。許多疾病的發(fā)病率都會隨年齡增長而升高，這可能是因為年齡增大后自噬作用的效率降低了。最新研究顯示，如果能阻止自噬作用的效率降低，實驗動物體內(nèi)就不會有受損蛋白或細(xì)胞器的累積。

自噬研究還處于基礎(chǔ)階段

2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評選委員會發(fā)布的新聞公報指出，大隅良典的研究成果有助于人類更好地了解細(xì)胞如何實現(xiàn)自身的循環(huán)利用。在適應(yīng)饑餓或應(yīng)對感染等許多生理進(jìn)程中，細(xì)胞自噬機(jī)制都有重要意義，大隅良典的發(fā)現(xiàn)為理解這些意義開辟了道路。

大隅良典最早是在1992年發(fā)表了發(fā)現(xiàn)酵母細(xì)胞自噬現(xiàn)象的論文，此后，又在1997年克隆了第一個酵母自噬基因（ATG），命名為Atg1，以及在2000年參與克隆了目前廣泛使用的自噬標(biāo)志物L(fēng)C3，研究人員目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并克隆了40多個ATG基因。此后，美國研究人員也在細(xì)胞自噬研究中獲得重大發(fā)現(xiàn)，貝思·萊文研究小組克隆了第一個哺乳動物自噬基因，命名為Beclin 1，后者實際上是一個抑癌基因，是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的過程來實現(xiàn)抑癌功能。美國密歇根大學(xué)的丹尼爾·克利昂斯基也在酵母模型的自噬研究中獲得重大成果，1996年在研究蛋白從細(xì)胞質(zhì)到溶酶體的定位過程中，發(fā)現(xiàn)這一過程和細(xì)胞自噬采用了同樣的基因，因而促發(fā)了在后來發(fā)現(xiàn)一系列細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)基因。

如果說大隅良典的研究與其他研究人員有什么區(qū)別，以致諾貝爾獎委員會對其研究青睞有加，就在于他設(shè)計了不同的研究模式，直觀地觀察到細(xì)胞自噬現(xiàn)象和克隆自噬基因，并能合理和圓滿地解釋這一現(xiàn)象。自噬是目前生命科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，大量研究正在如火如荼地進(jìn)行中，研發(fā)病灶自噬的藥物是科研人員的追求，也是患者苦苦守候的希望。

人們對于生命活動的基本認(rèn)識與疾病防治正在獲得長足進(jìn)展，細(xì)胞自噬的研究前景非常美好。然而，自噬是一個非常復(fù)雜的細(xì)胞生物學(xué)現(xiàn)象，還有許多有關(guān)自噬的問題，科學(xué)家們并沒有完全了解，自噬現(xiàn)在還處于基礎(chǔ)研究階段，沒有大量的神藥被制出或者批準(zhǔn)上市。正如現(xiàn)年71歲的大隅良典說：“我自己不能造出良藥，基礎(chǔ)科學(xué)不是為當(dāng)下的社會直接服務(wù)的。”