“基因剪刀”能治癌癥嗎？

前不久，《自然》雜志官網發出重磅消息，中國科學家有望開展全球首個CRISPR基因編輯臨床試驗治療肺癌，試驗將由四川大學華西醫院腫瘤學家盧鈾教授及其研究小組進行，這一臨床試驗已通過了醫院審查委員會的倫理審批。

研究CRISPR技術的領先者在美國，專注CRISPR的主要生物公司也在美國，兩個多月前，這方面最大的新聞是美國政府支持第一個CRISPR相關臨床試驗的開展，預計年底會真正開始。

當美國科學家摩拳擦掌準備當世界第一的時候，不想“半路殺出個程咬金”，中國的科學家說：“對不起，我們填表快，先開始了。”

快固然好，但有風險么？這背后到底是什么故事？

CRISPR是什么？

CRISPR是一種近年來最火爆的“基因編輯”生物技術，得諾貝爾獎只是時間問題。它本身來自于細菌，后來被科學家改造后，可以應用于各種物種的細胞，包括人。它功能非常強大，幾乎可以隨意改變細胞的DNA，可以敲除基因，添加基因，修改基因。

CRISPR并不是第一個基因編輯技術，在它之前已經有幾個，比如鋅指核酸酶（ZFN）、TALEN等，但CRISPR橫空出世后，那些“前輩”瞬間就幾乎無人問津。原因有很多，包括CRISPR技術簡單、容易上手、效率高等，但最關鍵的原因是：CRISPR便宜！

一個ZFN平均價格是幾萬美元，一個TALEN是幾千美元，一個CRISPR是……10多塊人民幣。

本來只有藥廠才能玩兒的基因編輯技術，突然比一只青島大蝦還便宜，怎么不讓科學家興奮？一點點錢，就可以體驗一把上帝造物的感覺，誰不喜歡呢？

一時間，世界上幾乎所有實驗室都開始用這個技術進行科研，短短兩三年，取得了很多了不起的進展。

華西醫院要做什么？

從報道中看出，華西醫院想做的是癌癥細胞免疫療法。

基本想法就是把病人的免疫細胞（主要是T細胞）分離出來，體外用CRISPR技術把免疫細胞的PD1基因徹底去除，細胞擴增后，再回輸給病人。

為啥要去除PD1基因呢？

為了讓免疫細胞變得更活躍。

有一類叫“PD1抑制劑”的免疫藥物，這是目前當之無愧的“抗癌明星藥物”。PD1抑制劑目前有幾百個臨床試驗在同時進行，而且對部分黑色素瘤、淋巴癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、膀胱癌、腎癌、頭頸癌、卵巢癌等都展現了不錯的療效。毫無疑問，越來越多患者會接受這類藥物的治療。

“PD1抑制劑”為啥有效？

免疫系統需要平衡，不是越活躍越好。就像汽車，需要油門，也需要剎車。PD1就是免疫細胞的剎車，它是免疫細胞自帶的一個重要基因，正常功能是防止免疫細胞過于活躍，攻擊自身細胞。這非常重要，不然就會出現可能致命的“自免疫疾病”，比如紅斑狼瘡。

很多癌細胞聰明地利用了這個系統，通過激活PD1信號，告訴免疫細胞不要攻擊自己。針對PD1的藥物，就為了打破癌細胞對免疫細胞的這種抑制，從而讓免疫系統再次被激活，順利攻擊癌細胞。

再打個比方，PD1就像警察攜帶的“好人掃描儀”。普通人都隨身攜帶有“好人卡”，警察一掃，信息對得上就放你一馬，這個系統對防止警察誤傷好人，共建和諧警民關系非常重要。誰知壞蛋也學會了這招，渾身貼滿高仿真“好人卡”，警察叔叔的掃描儀一掃：“善哉，打擾施主了。”

這次華西醫院的計劃，就是要把病人免疫細胞上的PD1徹底去除，制造出“高活性免疫細胞”。這相當于徹底沒收警察的“好人掃描儀”。這樣的警察非常猛，誰拿出“好人卡”都沒用，還是要被K。

潛在的風險是什么？

激活免疫系統去攻擊癌癥，理念沒錯，但為什么今天很多人聽到消息后表達了擔憂呢？

科學家的擔心主要有兩個方面：

擔心高活性免疫細胞殺錯目標。

擔心CRISPR改錯基因。

首先，是怕免疫細胞亂開殺戒。大家可能不知道，不同免疫細胞擅長清除不同的東西，人體內只有極少的免疫細胞有清除癌細胞的能力，多數是干別的，其中一部分還能攻擊正常細胞，只是平時被PD1信號（好人卡）抑制住了。因此，一旦全面去除PD1信號，一些免疫細胞會開始攻擊癌細胞，另一些免疫細胞則會開始攻擊正常細胞，這是一個非常不容易掌握的平衡。

事實上，部分使用PD1抑制劑的癌癥病人，就是因為過度激活了免疫系統，導致重要器官被攻擊，出現嚴重副作用，有的不得不暫時停藥，有的徹底放棄免疫療法，甚至還有個別患者因此死亡。

PD1抑制劑作為藥物，只有短暫的作用，出現副作用后，停藥往往就可以讓PD1信號恢復，讓免疫系統再次被控制。而華西醫院這個計劃看起來危險很多，因為“高活性免疫細胞”混合部隊進入人體后，如果開始攻擊正常細胞，由于PD1信號是徹底被剔除了，高活性免疫系統在體內亂闖，沒法通過停藥來清除，這個后果非常難以預料。

其次是怕意外改錯基因。CRISPR雖然在科研中風生水起，但轉化到臨床則一直受到約束，原因就是有個問題還無法徹底解決：潛在的脫靶性。

脫靶性的意思就是說本來想用CRISPR修改基因A，結果修改A的時候，一不小心意外修改了B。意外的后果可輕可重。

CRISPR的脫靶性到目前為止還無法準確預測，仍在研究。雖然概率不高，但如果敲除PD1基因的時候由于脫靶而修改了其它關鍵基因，理論上有出現白血病等嚴重疾病的可能性。

由于上面兩個風險，技術上也許可以考慮給輸入的免疫細胞同時加個自殺開關（技術上已經可以實現）。這樣，在無法控制副作用的時候，還能通過誘導這些超級免疫細胞自殺，從而保護病人。

除了以上兩點，對于這個新聞，另外一些專業人士的擔心還包括技術是否穩定成熟？和已經上市的PD1抑制劑相比是否有優勢？價格是否能讓老百姓承受？

敬畏自然，謹慎前行

說了這么多擔心，并不是要否定華西的這項研究。

它不是天方夜譚，是一項科學研究。它背后有一定科學依據，而且看來也經過了所有必需的審批程序，包括耗時半年的倫理審批，所以合理合法。雖然理論上風險不小，但確實只有到病人身上實踐，才能得出結論，這也正是臨床試驗存在的意義。以往也確實有臨床試驗發現副作用沒有理論上想的那么嚴重的例子。

另外需要明確的是，華西的這項研究是非常早的一期臨床試驗，其主要目的是為了驗證這個想法的“安全性”，而不是“有效性”，主要任務不是治好癌癥，而是確保這項技術用于病人是安全的。它們計劃是從少量細胞回輸開始，確定安全以后，才會加量，這對保護參與試驗的患者非常重要。

人類對人體自身了解還非常膚淺，任何臨床試驗都可能有各種意想不到的風險，不能操之過急。

我們希望更多臨床試驗能成功，但科學家需敬畏自然，謹慎前行。