嗎丁啉是否足夠安全，還能繼續(xù)用嗎？

　　“消化不良，找嗎丁啉幫忙”，這是促進胃腸動力藥物嗎丁啉在電視上活躍多年的廣告語。然而這款家喻戶曉的明星藥，最近卻遭遇了一場圍剿風(fēng)波。近日，一篇題為《這個藥在美國是非法藥物，中國人居然把它當(dāng)成常備藥》的文章在朋友圈刷屏，文章指出，多潘立酮這種胃腸促動藥，在國內(nèi)被不少患者當(dāng)做助消化藥長期使用，在國外卻多次被警示甚至建議限制使用，其中西安楊森生產(chǎn)的嗎丁啉（商品名）是其中最著名的代表。這款進入中國已經(jīng)27年的嗎丁啉甚至被描述為“口服一次就可能死人”。嗎丁啉果真如此危險嗎？消化不良還能用多潘立酮這類藥嗎？

　　國際上安全警告不斷

　　今年66歲的李先生患有慢性胃病，胃脹、噯氣是三天兩頭就會出現(xiàn)的老問題。為此，李先生也是嗎丁啉的“重度愛好者”，只要腸胃不舒服，他就喜歡自己去藥店買一盒吃，自我感覺緩解癥狀的效果也不錯。李先生還喜歡把這個藥推薦給家人和朋友，“廣告都說了，恢復(fù)胃動力，找嗎丁啉幫忙嘛”。近日，朋友圈里熱轉(zhuǎn)的有關(guān)嗎丁啉的文章，讓李先生陷入了糾結(jié)之中：吃了這么多年的藥，竟有導(dǎo)致心臟驟停和猝死的風(fēng)險？以后還能繼續(xù)吃嗎？

　　嗎丁啉的藥品通用名是“多潘立酮”。從藥理學(xué)上來說，多潘立酮是一種外周性多巴胺受體的拮抗劑，在胃腸由于功能性消化不良的情況下，通過受體的拮抗，加速上消化道包括食道的蠕動，加快排空速度，被用于治療腹脹、噯氣、早飽、惡心、嘔吐等跟胃動力障礙有關(guān)的癥狀。

　　多潘立酮及相關(guān)藥物目前在國內(nèi)有30多家藥企在生產(chǎn)，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的嗎丁啉最早進入國內(nèi)，1989年已在中國上市，并因為成功的廣告宣傳而深入人心。

　　有報道顯示，在2015年度中國非處方藥的化學(xué)藥綜合排名，嗎丁啉在消化類藥品中排名第二。西安楊森在回應(yīng)媒體時也表示，“嗎丁啉在全球擁有超過37年的安全性（藥物警戒）數(shù)據(jù)，全世界約有超過14億人次使用過嗎丁啉。”

　　歷史如此悠久的一款老牌藥，近日卻陷入了四面楚歌的境地。網(wǎng)絡(luò)多篇文章列出以嗎丁啉為代表的多潘立酮多宗“罪”：包括在美國是“非法藥物”，被FDA拒之門外；被歐盟多次警示存在導(dǎo)致心律失常等風(fēng)險，并縮窄了適應(yīng)癥，只被允許用于緩解惡心和嘔吐等。另有文章認為，嗎丁啉的安全風(fēng)險不僅存在于有心臟病史的患者，有的患者“口服一次就可能死人”。

　　這并非嗎丁啉第一次被輿論“圍剿”。2014年4月，歐洲藥品管理局藥物（EMA）警戒風(fēng)險評估委員會（PRAC）完成了對含多潘立酮藥物的一項評估工作，建議在全歐盟（EU）范圍內(nèi)變更其使用適應(yīng)癥，主要包括限制這些藥物僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀、在兒童使用中限制劑量并根據(jù)體重謹慎調(diào)整劑量，不再用于治療其他適應(yīng)癥，例如脹氣或燒心。隨后，國內(nèi)多家媒體對嗎丁啉作為主治“消化不良”的非處方藥物的爭議做了報道。

　　而有關(guān)多潘立酮的安全風(fēng)險提示則更早。1985年，上市6年的多潘立酮的安全性問題就被提出來過，歐洲藥品管理局經(jīng)過歷時1年的評估后，撤銷了嗎丁啉的注射劑，保留了口服制劑。

　　南方日報記者從國家食藥監(jiān)總局官方網(wǎng)站上檢索也發(fā)現(xiàn)，從2007年開始，國家食藥監(jiān)總局的藥物警戒快訊，曾先后4次轉(zhuǎn)發(fā)國際上關(guān)于多潘立酮的風(fēng)險性信息。不過，并無針對多潘立酮的藥品不良反應(yīng)通報。

　　國內(nèi)外服用劑量不同

　　和相對密集的國際藥物警訊相比，國內(nèi)消化科醫(yī)生對多潘立酮片的安全性認知卻稍有不同。

　　“關(guān)于嗎丁啉，最近我們消化科的醫(yī)生也在關(guān)注這個事。但作為一名從醫(yī)30年的消化科醫(yī)生，我還沒在臨床遇到因吃了嗎丁啉而導(dǎo)致嚴重心臟不良反應(yīng)的案例。”廣州市第一人民醫(yī)院副院長、消化內(nèi)科聶玉強教授指出，嗎丁啉引起心臟不良反應(yīng)的報道確實有，但發(fā)生幾率非常低，在一些案例中，也很難百分百把引起不良反應(yīng)的原因歸罪于它。“據(jù)我所知，這類藥物臨床消化醫(yī)生用得不少。”

　　聶玉強教授介紹，在改革開放初期，國內(nèi)市場上治療胃腸動力紊亂的藥物不多，嗎丁啉上市后迎合了這一需要，老百姓對這個藥也比較認可，其中不乏存在一些“安慰劑”效應(yīng)的可能。“在功能性胃腸病當(dāng)中，有些屬于心理精神疾病，臨床醫(yī)生對此認識不足時，開出一些促進胃腸動力的藥，對患者來說，相當(dāng)于安慰劑的效應(yīng)。”

　　第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科主任、西京消化病醫(yī)院常務(wù)副院長吳開春教授也持類似的看法。他認為，作為一個用了這么多年、臨床使用量這么大的藥品，是否如媒體報道有這么大的安全性問題，需要慎重對待。“首先，嗎丁啉在不同人群中可能有不同的反應(yīng)。其次，歐美人群中的消化不良發(fā)病比較少，相對于東方人來說對這個藥物的需求量沒那么大，停用的影響不同。”作為消化內(nèi)科資深醫(yī)生，吳開春教授也表示，他尚未在臨床發(fā)現(xiàn)嗎丁啉不良反應(yīng)的案例。

　　為何在歐洲，多潘立酮被多次警示風(fēng)險，而使用這類藥物近30年的中國，關(guān)于多潘立酮的不良反應(yīng)如此之少呢？

　　多名消化內(nèi)科醫(yī)生提到了使用劑量的問題。

　　聶玉強教授認為，這跟歐洲地區(qū)推薦使用的劑量比較大有關(guān)。“中國人群多潘立酮的使用劑量低，通常是一次10毫克，一天三次，而歐洲有時一次就用30毫克。”吳開春教授也認為，從推薦劑量來看，中國人服用的嗎丁啉劑量比較低，不像歐美國家推薦的那么高。

　　西安楊森非處方藥事業(yè)部醫(yī)學(xué)事務(wù)和醫(yī)學(xué)教育高級總監(jiān)李青博士接受南方日報采訪時介紹，歐盟2014年對多潘立酮片的安全性和有效性做了一個再評估，根據(jù)流行病學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)多潘立酮的心臟風(fēng)險增加主要在日服用劑量大于30毫克和年齡大于60歲這兩個人群，因此建議縮短多潘立酮片的治療療程，降低使用劑量。“多潘立酮是10毫克一片，歐洲以前的服用劑量是一次吃兩片，一天4次，日服用劑量達到80毫克，而中國的推薦劑量是每次一片，一天3次，日服用劑量只有30毫克。從中國醫(yī)生處方的數(shù)據(jù)顯示，也是一天30毫克，療程在1-2周。從用藥習(xí)慣來說，歐洲和中國有明顯差異。”

　　我國不良反應(yīng)低是因為報告失靈？

　　然而也有聲音認為，以嗎丁啉為代表的多潘立酮在中國不良反應(yīng)率低，跟中國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測體系不完善有關(guān)。

　　2016年7月，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2015年）》顯示，2015年，全國不良反應(yīng)報告139.8萬份，較2014年增長5.3%。跟歐美國家絕大多數(shù)的藥品不良反應(yīng)來源于制藥企業(yè)不同，我國八成以上的不良反應(yīng)，仍以醫(yī)療機構(gòu)報告為主，藥品生產(chǎn)企業(yè)報告只占1.4%，經(jīng)營企業(yè)報告占16%，個人及其他來源的報告只占0.4%。

　　對此，李青認為，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)在我國正在進一步完善中，作為合資企業(yè)，西安楊森有一套成熟的藥物警戒系統(tǒng)，這個系統(tǒng)和公司全球聯(lián)網(wǎng)，中國和中國之外地區(qū)的所有不良反應(yīng)都會匯集到中心信息庫。“這些不良反應(yīng)報告來自醫(yī)生的報告、關(guān)愛熱線以及專人團隊定期的文獻檢索等等渠道”。李青指出，從數(shù)據(jù)來看，中國關(guān)于嗎丁啉不良反應(yīng)的報告率和中國以外的地區(qū)報告率保持一致，均屬于“非常罕見”級別。這也意味著，每1萬次治療療程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的比例小于1次。而“嚴重不良反應(yīng)”事件的報告率，中國要低于中國以外的地區(qū)，“原因可能跟服用劑量、療程和醫(yī)生處方習(xí)慣等有關(guān)”。

　　李青認為，中國最近十年來的不良反應(yīng)報告率已經(jīng)有了大幅度提升。基于單位消耗嗎丁啉量所計算出的不良反應(yīng)報告率看，中國和國外地區(qū)也是具備可比性的。

　　不過，對于西安楊森收集到的國內(nèi)嗎丁啉不良反應(yīng)具體數(shù)據(jù)，李青以未獲公司授權(quán)為由，未肯透露。

　　屬非處方藥但也最好遵醫(yī)囑

　　對于像李先生這樣的病患，是否應(yīng)該停止服用嗎丁啉？聶玉強教授認為，把嗎丁啉直接跟“猝死”掛鉤太過夸張，“該藥物現(xiàn)在只有口服制劑和兒童用的懸混制劑，臨床醫(yī)生認為，按照說明書使用，還是沒有問題的。”

　　聶玉強教授指出，是藥三分毒，藥物均存在各種各樣的副作用。作為經(jīng)過嚴格審核才能上市的藥物，引起的不良反應(yīng)都是可控的。如果出現(xiàn)致命的不良反應(yīng)，往往會被監(jiān)管部門要求退市，比如西沙比利事件。“藥物的使用，要權(quán)衡獲益和風(fēng)險。”專家指出，目前國外對多潘立酮的警告主要是針對心臟的風(fēng)險，有心臟疾病的患者和老年患者要引起注意。

　　“市民需要注意的是，不要以為嗎丁啉是非處方藥，就可以隨意使用，自行購買時一定不要超過規(guī)定劑量使用，按照說明書指示，有心臟病的人群也不要用。同時服用其他藥物時，要注意避免藥物之間相互影響的風(fēng)險，如果把握不好，最好咨詢醫(yī)生或藥師后再服用。”聶玉強教授強調(diào)。

　　吳開春教授認為，嗎丁啉這類藥物還能不能繼續(xù)用，是否需要像歐美國家一樣限制使用、禁用或轉(zhuǎn)為處方藥加強監(jiān)管，建議相關(guān)部門可以開展這方面的研究。“既然是用了這么長時間，而且市場占有量這么大的藥，完全可以由多家大型醫(yī)院聯(lián)合起來去做一些回溯性的調(diào)查，尋找關(guān)于藥品安全性確切的證據(jù)和數(shù)據(jù)。”

　　李青透露，關(guān)于嗎丁啉藥品的安全性，CFDA也在要求西安楊森在中國人群中做流行病學(xué)研究和QT（心電是否異常的一項指標）研究。目前這兩個研究已經(jīng)在開展之中。流行病學(xué)研究由企業(yè)跟南北兩家大型醫(yī)院消化科合作，在電子病歷數(shù)據(jù)庫中做回溯性研究，進一步確認嗎丁啉在中國人群中用藥的安全性。另一項是關(guān)于中國人群中的QT研究。與國內(nèi)一家大型醫(yī)院專門做臨床藥理研究的基地合作，目的是評估多潘立酮在中國人群中對心臟的安全性。

　　希望到時候，嗎丁啉是否足夠安全，有一個更明確的定論。

　　相關(guān)資料

　　CFDA四次發(fā)布多潘立酮藥物警訊

　　◎2007年，加拿大報道與多潘立酮相關(guān)的心律失常。資料顯示，自1985年1月1日至2006年8月15日，加拿大衛(wèi)生部共收到國內(nèi)9例與多潘立酮相關(guān)的心律失常報告。不過，這份報告指出，報告的大多數(shù)病例都并用了其他藥品或伴有其他病史，因此，很難確定這些報告的因果關(guān)系。

　　◎2012年3月，加拿大衛(wèi)生部再次警告馬來酸多潘立酮與嚴重室性心律失常和心源性猝死風(fēng)險相關(guān)。這份報告指出，研究發(fā)現(xiàn)每日用藥劑量超過30mg的患者和年齡大于60歲的患者，口服多潘立酮發(fā)生心源性猝死的危險性較高。

　　◎2014年4月，歐洲藥品管理局藥物（EMA）警戒風(fēng)險評估委員會（PRAC）完成了對含多潘立酮藥物的一項評估工作，建議在全歐盟（EU）范圍內(nèi)變更其使用適應(yīng)癥，主要包括限制這些藥物僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，取消了治療脹氣、不適和燒心等癥狀的適應(yīng)癥。并認為減少推薦劑量和降低使用療程是多潘立酮風(fēng)險最小化的關(guān)鍵措施。

　　◎2015年1月，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布通告，稱在加拿大銷售歷史有30年的多潘立酮，會小幅增加嚴重室性心律失常或心源性猝死的風(fēng)險。以下人群中觀察到的風(fēng)險加大：60歲以上老年人；每日使用劑量超過30mg；存在QT間期延長危險因素，包括合并使用可延長QT間期的藥物或CYP 3A4抑制劑。使用多潘立酮時，應(yīng)采用最低有效劑量，建議每日劑量不超過30mg，療程越短越好。

　　獨家專訪

　　西安楊森接受南方日報專訪——

　　嗎丁啉暫不會轉(zhuǎn)為處方藥

　　嗎丁啉近日陷入多家媒體的“圍剿”，安全性引發(fā)爭議。8月13日，西安楊森制藥有限公司非處方藥醫(yī)學(xué)事務(wù)和醫(yī)學(xué)教育高級總監(jiān)李青博士在廣州接受南方日報記者的專訪，就嗎丁啉事件中的爭議，作出回應(yīng)。

　　南方日報（以下簡稱“南日”）：對于近期網(wǎng)上對嗎丁啉的“討伐”，西安楊森如何看待？

　　李青（以下簡稱“李”）：首先需要澄清的是，多潘立酮最早并非在美國誕生，而是在楊森的發(fā)源地比利時研發(fā)成功，并于1978年在比利時首先注冊上市。在美國，出于商業(yè)策略原因考慮，公司從未向FDA申請注冊，也就不存在被FDA多次拒絕上市的說法。

　　南日：為何嗎丁啉在歐美國家遭到多次風(fēng)險警戒？

　　李：歐盟2014年對多潘立酮的安全性和有效性做了一個再評估，根據(jù)流行病學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)多潘立酮的心臟風(fēng)險增加主要在日服用劑量大于30毫升和年齡大于60歲這兩個人群，因此建議縮短多潘立酮片的治療療程，降低使用劑量。多潘立酮片是10毫克一片，歐洲以前的服用劑量是一天80毫克，一次吃兩片，一天4次，而中國的推薦劑量是一天30毫克，每次一片，一天3次。從中國醫(yī)生處方的數(shù)據(jù)顯示，也是一天30毫克，療程在1-2周。從用藥習(xí)慣來說，歐洲和中國有明顯差異。

　　南日：歐盟要求變更多潘立酮使用適應(yīng)癥，僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，取消了脹氣或燒心的適應(yīng)癥，為何國內(nèi)不做同樣的更改？

　　李：歐洲縮窄多潘立酮適應(yīng)癥，是因為歐洲國家將消化不良定位為慢性病，用藥需要持續(xù)一個月以上，與多潘立酮縮短療程的建議沖突，因此取消了這一部分適應(yīng)癥。中國消化不良治療指南要求多潘立酮服藥時長是2-4周，劑量是一天30毫克。從醫(yī)生具體處方分析，醫(yī)生一般也是開1-2周的藥，跟指南一致。中國多潘立酮治療符合低劑量短療程的特點。

　　南日：最近有微信文章認為，嗎丁啉“口服一次也可能死人”，沒有心臟病史的患者服用同樣存在風(fēng)險，并列舉了國內(nèi)相關(guān)研究，你們對此有何回應(yīng)？

　　李：針對微信公號“藥評中心”發(fā)表的《嗎丁啉口服一次就可能死人，廠商為何避而不談》一文，我們對文章涉及的所有研究和案例做了搜集分析，認為上述結(jié)論沒有理論及數(shù)據(jù)支持。如文章提及的僅有的1例死亡案例，其實是來自一篇國外文章，發(fā)表于1982年Lancet雜志，報告了一癌癥患者因化療導(dǎo)致的惡心嘔吐接受大劑量（200mg）多潘立酮靜脈給藥治療后，因室性纖顫死亡。

　　南日：西安楊森在嗎丁啉事件中，是否存在不作為？

　　李：西安楊森一直密切關(guān)注對多潘立酮安全性的各項研究，跟國家食藥監(jiān)總局（CFDA）也保持密切溝通。在2008年、2011年、2012年、2014年，嗎丁啉已經(jīng)四次更新修訂說明書。關(guān)于可能引起心臟不良反應(yīng)的信息，在2012年已經(jīng)更新。

　　南日：有建議認為，嗎丁啉應(yīng)轉(zhuǎn)為處方藥監(jiān)管，是否有這種可能？

　　李：這個問題我們也跟藥品監(jiān)管部門有過交流。目前認為按照嗎丁啉說明書推薦的劑量和療程使用，安全性和獲益良好，符合OTC藥品的標準，應(yīng)該還會繼續(xù)保持這個狀態(tài)。

　　南日：在嗎丁啉藥物使用方面，能否給公眾一些最新的提醒和建議？

　　李：首先，公眾不必焦慮，中國人群常規(guī)的用法和用量，與歐洲安全性評估后的建議是一致的。但任何藥品，即使是OTC藥品，也都需要嚴格按照說明書使用。（記者 嚴慧芳）