關注國家重點研發計劃

　　“畜禽重大疫病防控與高效安全養殖綜合技術研發”重點專項④

　　項目以狂犬病病毒、乙型腦炎病毒等神經嗜性病毒為模型，深入探究其致病與免疫機制，不僅可以為狂犬病、乙型腦炎等神經嗜性人獸共患病的藥物設計及源頭防控提供科學依據，而且可以為其他神經嗜性人獸共患病的研究提供重要借鑒。

　　曹勝波 華中農業大學教授

　　中樞神經系統是人和動物機體的“指揮中心”，也是機體的最后一道防線。一旦失守，抵抗力系統將會全線崩潰，生命也可能戛然而止。生活中，一些病原微生物具有靶向入侵中樞神經系統的“特殊嗜好”，我們稱之為神經嗜性病原。該類病原種類繁多，對人類和動物健康危害巨大。

　　據統計，近年來，約50％的新發病毒性傳染病會導致人和動物患腦炎或嚴重的神經癥狀，其中近80％又屬于人獸共患傳染病。隨著環境、氣候等因素的變化，具有神經嗜性、能引發神經癥狀的病原種類正日趨增多，神經嗜性病原防控的形勢更加嚴峻。

　　6月20日，科技日報記者從科技部中國農村技術開發中心獲悉，國家重點研發計劃“畜禽重大疫病防控與高效安全養殖綜合技術研發”重點專項項目“重要神經嗜性人獸共患病免疫與致病機制研究”取得了顯著成效和突破，在狂犬病病毒入侵受體的發掘、乙型腦炎病毒和寨卡病毒等蚊媒病傳播機制領域取得了重大突破。

　　“重要神經嗜性人獸共患病免疫與致病機制研究”項目主持人、華中農業大學教授曹勝波告訴科技日報記者，項目以狂犬病病毒、乙型腦炎病毒等神經嗜性病毒為模型，深入探究其致病與免疫機制，不僅可以為狂犬病、乙型腦炎等神經嗜性人獸共患病的藥物設計及源頭防控提供科學依據，而且可以為其他神經嗜性人獸共患病的研究提供重要借鑒。

　　重點探尋病原與宿主相互作用機制

　　項目研究人員、華中農業大學教授趙凌解釋，神經嗜性病原感染宿主多，與宿主互作機制復雜，且又具有靶向神經系統的顯著特點，其免疫與致病機制是研究需要突破的難點。

　　“例如，狂犬病病毒靶向神經元細胞，其感染神經元細胞及誘導神經損傷的機制仍不清楚，因此，尋找病毒入侵神經元的關鍵受體、解析病毒誘導神經損傷的關鍵開關，既是本項目研究的難點，又是突破狂犬病治療難題的關鍵。”趙凌說。

　　為此，趙凌團隊找到了一種與狂犬病感染相關的lncRNA EDAL分子，發現其具有抑制腦內狂犬病病毒復制的獨特功能，從而揭示了lncRNA EDAL是抑制狂犬病病毒在腦內復制的關鍵分子。

　　中國農科院哈爾濱獸醫研究所副研究員帥磊介紹，作為項目參加單位，哈爾濱獸醫研究所根據宿主全基因組RNA干擾策略，發現了代謝型谷氨酸受體2（mGluR2）在狂犬病病毒入侵過程中發揮重要作用，證明了其是狂犬病病毒入侵中樞神經系統的全新受體。

　　“上述兩項研究找到了狂犬病病毒的關鍵受體及腦內抑制狂犬病毒的重要靶點，為狂犬病治療藥物研發奠定了基礎，也為治療該病帶來了希望。”趙凌說。

　　除此以外，項目課題骨干、清華大學醫學院研究員程功課題組揭示了寨卡病毒的NS1蛋白具有輔助病毒感染蚊蟲的功能，指出了由于病毒位點發生突變，導致亞洲系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增強，為解釋近年來寨卡病毒暴發提供了科學依據，同時也為蚊媒病毒新型阻斷疫苗研發開辟了一種全新思路。相關研究成果發表于《自然》（Nature）等權威期刊。

　　揭示我國狂犬病病毒、乙腦病毒流行特征

　　曹勝波介紹，項目主要從狂犬病病毒和乙型腦炎病毒等典型的神經嗜性病原的病原生態學與傳播機制、感染與復制機制、與宿主免疫系統相互作用機制、入侵神經系統及其誘導神經損傷的分子機制等4個階段開展攻關研究。

　　在乙型腦炎病毒誘導神經炎癥方面，華中農業大學教授葉靜發現了該病毒感染可以導致一系列宿主蛋白磷酸化水平發生顯著變化，并揭示JNK1蛋白在該病毒引起的神經炎癥中發揮了重要作用，從而利用JNK抑制劑能有效緩解乙型腦炎病毒引起的神經炎癥反應、降低動物的死亡率，這為深入解析乙型腦炎病毒致病機制、發現乙型腦炎治療新靶標、建立基于抑制中樞神經系統炎癥反應的病毒性腦炎治療新方法提供了重要科學依據。

　　同時，項目開展了狂犬病病毒、乙型腦炎病毒的病原生態學和分子流行病學研究，并揭示了我國狂犬病毒、乙型腦炎病毒的流行特征，助力狂犬病和乙型腦炎的科學防控。

　　“項目發現我國狂犬病病毒有從野生動物向犬、向人傳播的新趨勢，其中狐貍已成為我國家畜狂犬病的第二大傳染源。通過分子流行病學分析，項目提出了我國狂犬病One Health防控策略，即同一健康策略，指人類健康和動物健康息息相關，不可分割。”軍事醫學科學院軍事獸醫研究所副研究員馮燁說。

　　此外，在乙型腦炎方面，該項目揭示了我國乙型腦炎流行區域向西、向北擴散的趨勢，優勢基因型由基因Ⅲ型向Ⅰ型轉換的變化特征。

　　2018年夏季，我國寧夏、甘肅等地突發乙型腦炎疫情。項目參與單位中國疾病預防控制中心王環宇研究員團隊快速確定了疫情病原、當地優勢蚊種、蚊中病毒的陽性率及其基因型，并迅速對疫區人群進行緊急免疫接種。

　　“項目團隊中人醫與獸醫密切合作，共同開展蚊蟲消殺、技術培訓及動物的免疫接種等工作，及時處置并有效防控了寧夏等地乙型腦炎疫情。”王環宇說。

　　狂犬病致病機制是未來的主攻方向

　　“項目取得了一系列突破，以下幾個方面起到重要作用。”曹勝波說，首先，項目團隊匯聚了我國從事狂犬病病毒、乙型腦炎病毒等神經嗜性病毒研究的共14個單位的38位研究骨干。

　　其次，獸醫與人醫的協同合作是開展人獸共患病研究和防控的重要組織方式。60%的人類傳染病是人獸共患病，75％的人類新發傳染病來源于動物。因此，在One Health的新理念下，人獸共患病的研究與防控，迫切需要獸醫與人醫的密切合作。

　　第三，學科交叉融合是破解科學難題的重要途徑。項目成員的學科背景涵蓋了病毒學、神經生物學、免疫學等多個學科領域，可以實現優勢互補、協同創新，最終聯手解決領域內的重要科學問題。

　　“本項目管理單位科技部中國農村技術開發中心在項目的組織實施及管理方面發揮著重要的指導作用。如提出‘全鏈條設計，一體化實施’管理模式，以及‘績效四問’的評價體系等均有效推動了項目的順利實施和項目標志性成果的凝練，使項目的研究成果產生更好的社會和經濟效益。”曹勝波指出。

　　本項目目前雖已取得多項重要研究成果，但在神經嗜性人獸共患病的研究領域還有很多尚未解決的科學問題。

　　狂犬病是一種古老的人獸共患病，其發病后死亡率幾乎為100%，目前仍沒有有效的治療方法。“雖然本項目的重要進展給狂犬病的治療帶來了希望，但徹底破解狂犬病治療的世界難題仍然任重道遠。因此，狂犬病致病機制的深入探索將是本項目團隊未來的主攻方向。后期，項目團隊將從代謝和神經損傷修復方面尋找突破口，在清除中樞神經系統中狂犬病病毒的同時，對神經損傷進行修復，以期找到狂犬病的臨床治療方法。”曹勝波說。

　　此外，項目團隊的流行病學研究表明，我國乙型腦炎病毒和狂犬病病毒在宿主中的分布特征、遺傳演化、優勢基因型轉化等流行特點正在發生改變，而持續跟蹤這些人獸共患病的流行傳播規律，對于疫病的源頭防控意義重大。

　　“總之，神經嗜性人獸共患病種類繁多、危害巨大，防控形勢依然嚴峻，需要我們圍繞這一國家重大需求和重要領域，針對新的科學問題，持續深入開展研究，為此類疫病防控提供科技支撐。”曹勝波說。