打了疫苗就萬無一失? 宮頸癌疫苗并非“萬能藥” 

近日，葛蘭素史克（GSK）公司宣布，希瑞適［Cervarix，人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗］獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局的上市許可，成為中國(guó)內(nèi)地首個(gè)獲批的預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗。一時(shí)間，通過接種HPV疫苗預(yù)防宮頸癌的觀點(diǎn)廣泛傳播。專家提醒，該疫苗主要針對(duì)16型和18型HPV，不能預(yù)防所有宮頸癌，對(duì)26歲以上、有性生活的人效果不明顯，因此即使接種了疫苗，也要注意定期進(jìn)行宮頸癌篩查。

獲批疫苗可預(yù)防至少70%的宮頸癌

人乳頭瘤病毒（HPV）主要經(jīng)性傳播引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。據(jù)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科主任李小毛教授介紹，迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多種HPV亞型，按照病原學(xué)可分為高危型和低危型，不同的型別引起不同的臨床表現(xiàn)。

低危型可引起尋常疣、生殖器疣（尖銳濕疣）等，最常見引起病變的型別是HPV6、11亞型；高危型可導(dǎo)致宮頸癌、陰道癌、外陰癌、口腔和咽喉癌等，最常見的引起宮頸癌的有16、18、31、33、35、39、45、51、52、58亞型，其中最危險(xiǎn)的是16和18亞型，它們導(dǎo)致了約70%的宮頸癌。

女性與HPV感染最令人關(guān)注的問題就是宮頸癌，研究表明，幾乎所有（99.7%）的宮頸癌都是HPV持續(xù)感染引起的。資料顯示，宮頸癌是中國(guó)15-44歲女性中的第二大高發(fā)癌癥，我國(guó)每年約有新發(fā)病例13萬，占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的28%。在開展宮頸癌篩查項(xiàng)目的同時(shí)引進(jìn)HPV疫苗接種將會(huì)顯著降低宮頸癌和癌前病變的發(fā)病率，從而降低疾病負(fù)擔(dān)。

“HPV疫苗10年前已在國(guó)外上市，大量的研究結(jié)果證明了其在預(yù)防HPV相關(guān)的宮頸疾病方面具有很高的保護(hù)力。”李小毛談到，2012年在Lancet上發(fā)表的研究指出，4年的隨訪數(shù)據(jù)顯示二價(jià)疫苗對(duì)HPV16/18相關(guān)的宮頸癌前病變（CIN3+）的有效率分別達(dá)到45.7%和100%。即將在國(guó)內(nèi)上市的希瑞適，主要針對(duì)預(yù)防16和18亞型HPV感染，理論上可阻止70%的宮頸癌的發(fā)生。

2006年獲批上市的二價(jià)Gardasil能預(yù)防70%由高危型HPV（16、18）引起的宮頸癌，和預(yù)防90%低危型HPV（6、11）導(dǎo)致的生殖器疣（尖銳濕疣）。2014年12月獲批上市的Gardasil 9九價(jià)疫苗是目前免疫覆蓋最廣的HPV疫苗，與二價(jià)的Gardasil相比，增加了針對(duì)額外5種類型HPV（31、33、45、52、58）的免疫保護(hù)，這5種類型HPV導(dǎo)致了大約20%的子宮頸癌。九價(jià)疫苗理論上能預(yù)防至少90%的宮頸癌和90%的生殖器疣。

打完疫苗仍需定期篩查

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科陳志遼副教授強(qiáng)調(diào)，“宮頸癌疫苗”不是“萬能藥”，注射疫苗可以通過激活體內(nèi)的免疫系統(tǒng)防御HPV感染，但由于不能預(yù)防所有的HPV病毒，因此，即使接種“宮頸癌疫苗”，也不意味就能保證不會(huì)患宮頸癌。

李小毛同樣認(rèn)為，目前，已獲準(zhǔn)上市的三種HPV疫苗均并未完全覆蓋所有HPV亞型，且目前的疫苗對(duì)其他型別并不完全有交叉保護(hù)作用，所以并不能預(yù)防所有宮頸癌的發(fā)生。已上市的九價(jià)宮頸癌疫苗最多可以預(yù)防9種HPV病毒，而醫(yī)學(xué)上發(fā)現(xiàn)的HPV病毒達(dá)100多種。雖然可防的病毒為常見病毒，但仍然可能有一些“漏網(wǎng)之魚”。

目前很多人在接種疫苗時(shí)已經(jīng)過了FDA和CDC建議的26歲或者已經(jīng)有過性生活史，接種HPV疫苗后抗體滴度較低，預(yù)防效果打折扣，也不能完全保證不會(huì)得宮頸癌。

“對(duì)接種了疫苗的人群而言，定期篩查仍然非常重要，這樣才能防止‘漏網(wǎng)之魚’”。李小毛強(qiáng)調(diào)說。

90%的HPV感染可被免疫系統(tǒng)清除，只有持續(xù)的HPV感染（間隔一年以上的時(shí)間連續(xù)監(jiān)測(cè)出同一種高危型的HPV）才會(huì)導(dǎo)致癌前病變。從HPV感染到宮頸癌的發(fā)生一般需要10-15年的時(shí)間演變。因此，現(xiàn)階段定期的篩查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)癌前病變，及時(shí)盡早的干預(yù)治療，中斷癌前病變至宮頸癌的疾病發(fā)展過程，對(duì)預(yù)防宮頸癌的發(fā)生有著至關(guān)重要的作用。

對(duì)于26歲之后且有性生活史的人群，接種HPV疫苗的效果有限，定期篩查尤顯重要。總而言之，“疫苗有一些效果但是并不能完全防止宮頸癌，也不能替代目前的篩查，更不能因此而不注意防護(hù)和潔身自愛。選擇因人而異，不要強(qiáng)烈推薦。”李小毛教授強(qiáng)調(diào)說。

誰適合注射宮頸癌疫苗？

有觀點(diǎn)認(rèn)為，26歲之后的人群，相比注射疫苗，定期篩查更重要。對(duì)此，李小毛教授援引美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）建議說，疫苗接種人群為年齡9-26歲的未開始性生活的女性，且越早注射保護(hù)效果越好，最佳年齡是9-12歲。有數(shù)據(jù)表明，與16-26歲的人群相比，9-15歲接種疫苗后，抗體滴度可達(dá)到前一人群的2倍。

FDA與CDC不建議26歲以上人群進(jìn)行疫苗接種，主要原因是研究發(fā)現(xiàn)，25歲以后注射產(chǎn)生的抗體較弱，保護(hù)效果明顯降低，對(duì)她們而言投入大而獲益少。但國(guó)外多中心的臨床研究結(jié)果表明，34歲以下的女性接種疫苗的有效率在91%左右，超過35歲下降至88%。由此可見，并非年齡大接種疫苗無效，只是效果差些。

從數(shù)據(jù)來看，感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)在不同年齡段有差異，年輕的時(shí)候性行為頻繁，由于不安全性行為的風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)一個(gè)感染高峰，結(jié)婚生育之后表現(xiàn)為低峰，到40歲后又是一個(gè)高峰。疫苗對(duì)年紀(jì)較大的女性仍有一定的保護(hù)作用，因此如果經(jīng)濟(jì)條件允許，45歲前都可以使用疫苗。香港防癌協(xié)會(huì)就認(rèn)為超過26歲仍可接種HPV疫苗，推薦疫苗的接種年齡為9-45歲。

雖然發(fā)生初次性生活之前，是接種HPV疫苗最理想的時(shí)期；但李教授也指出，即使已開始有性生活或已暴露于HPV感染，注射疫苗仍可獲得一定益處。HPV疫苗的作用機(jī)制是預(yù)防HPV的持續(xù)感染。理論上說，即使已經(jīng)感染某種HPV病毒，接種疫苗后也可以起到預(yù)防其它種類HPV繼續(xù)感染的作用，但是保護(hù)效果必然不如未感染前注射來的好。

李教授還談到，目前研究并未看到男性接種對(duì)女性預(yù)防宮頸癌的作用，男性接種疫苗的獲益主要是預(yù)防生殖器疣。因此，對(duì)男性而言，應(yīng)該接種四價(jià)或九價(jià)疫苗。

也有大量研究證據(jù)表明，HPV16、18與口咽癌發(fā)病率升高有關(guān)，這一疾病在男孩和年輕男性中較為普遍。2011年10月，美國(guó)CDC專家委員會(huì)建議男孩在11歲到12歲接種。已經(jīng)過了這個(gè)年齡而沒有接種、或者沒有接種三劑的13-21歲的男孩也建議接種。不過目前批準(zhǔn)HPV疫苗用于男性計(jì)劃免疫的國(guó)家還不多，只有美國(guó)、英國(guó)、澳大利亞和韓國(guó)等幾個(gè)國(guó)家。

◆小資料

宮頸癌篩查“三階梯”

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科陳志遼副教授介紹，常見的宮頸癌篩查步驟是“三階梯”：

首先做宮頸液基薄層細(xì)胞檢測(cè)（或?qū)m頸細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測(cè)）；一旦發(fā)現(xiàn)異常，再做陰道鏡檢查；陰道鏡檢有異常者，再做鏡下定位做組織病理活檢。第一步的細(xì)胞學(xué)檢查，簡(jiǎn)便易行，無痛苦，靈敏度高，不但能查出宮頸癌癌前病變，也可查出無癥狀的早期宮頸癌，有助于宮頸癌的早發(fā)現(xiàn)、早治療。有性生活后21歲起至65歲的女性每年篩查1次較好，間隔最長(zhǎng)不能超過3年。

◆相關(guān)鏈接

二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)HPV疫苗有何區(qū)別？

目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)了三種可有效預(yù)防HPV感染的疫苗，分別是美國(guó)默沙東公司的Gardasil（佳達(dá)修）及Gardasil9（佳達(dá)修，九價(jià)重組人乳頭狀瘤病毒疫苗）和英國(guó)葛蘭素史克公司的Cervarix（希瑞適）。

這三種疫苗均為不含病毒DNA的衣殼機(jī)構(gòu)，屬于滅活疫苗。按照所覆蓋的HPV型別，HPV疫苗可分為二價(jià)疫苗、四價(jià)疫苗和九價(jià)疫苗。它們適用的癥狀有所不同，注射程序和花費(fèi)也有所差異。

【二價(jià)疫苗】

Cervarix由英國(guó)制藥公司葛蘭素史克（GSK）生產(chǎn)，于2009年10月獲批上市。7月18日，獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的批準(zhǔn)，將于明年在內(nèi)地上市。

Cervarix主要針對(duì)HPV16，18亞型的感染，屬于二價(jià)疫苗，可預(yù)防70%左右由HPV引起的宮頸癌等，但沒有預(yù)防致濕疣病毒的效果。Cervarix只能用于女性，推薦的接種年齡是9-26歲。

Cervarix采用肌肉注射，實(shí)行3劑免疫接種程序，第1針可在任意時(shí)間（0月），接種疫苗前應(yīng)確定妊娠的女性和對(duì)蛋白酵母過敏的人群不應(yīng)接種疫苗；第2針在第1針注射后1月（1月）；第3針在第1針注射后6月（6月）。

注射3針Cervarix，在香港需花費(fèi)3000元港幣左右，明年內(nèi)地約需花費(fèi)約3000元人民幣。

【四價(jià)疫苗】

Gardasil是全球第一個(gè)專門針對(duì)HPV的疫苗，由默沙東公司研發(fā)。Gardasil于2006年通過美國(guó)食品及藥品管理局（FDA）優(yōu)先審批在美國(guó)上市，很快在全球超過一百多個(gè)國(guó)家與地區(qū)上市，并成為許多發(fā)達(dá)國(guó)家的政府免費(fèi)及強(qiáng)制接種疫苗之一。但中國(guó)內(nèi)地尚未批準(zhǔn)上市，不少消費(fèi)者選擇到香港注射預(yù)防。

Gardasil是HPV四價(jià)疫苗，主要針對(duì)HPV6、11、16、18亞型的感染，除可預(yù)防70%由HPV16和18 亞型引起的生殖道腫瘤外，還可以用以預(yù)防90%由HPV6和11亞型引起的生殖器疣。除了宮頸癌，Gardasil還可以防治生殖器疣，因而男女性都可以接種。

Gardasil也采用肌肉注射，注射時(shí)間不同于Cervarix。第1針可在任意時(shí)間（0月）；第2針在第1針注射后2月（2月）；第3針在第1針注射后6月（6月）。在香港注射Gardasil與注射Cervarix的價(jià)格相仿，也在3000港幣左右。

【九價(jià)疫苗】

2014年底，F(xiàn)DA宣布默沙東研發(fā)的Gardasil 9上市。九價(jià)疫苗中國(guó)內(nèi)地尚未批準(zhǔn)上市，香港是全球第三個(gè)可接種的地方，目前便有該疫苗可供注射。

與四價(jià)加衛(wèi)苗比較，Gardasil 9增加了HPV 31、33、45、52和58五種病毒亞型，可預(yù)防90%由HPV病毒引起的宮頸癌、80%宮頸（癌前）病變、以及85%-90%的HPV相關(guān)外陰癌、80%-85%的HPV相關(guān)陰道癌和90%-95%的HPV相關(guān)肛門癌，同時(shí)也能預(yù)防90%的生殖器疣（尖銳濕疣）。

男性和女性均可接種Gardasil 9，注射方法和程序與四價(jià)加衛(wèi)苗相同。費(fèi)用方面，Gardasil 9比四價(jià)加衛(wèi)苗大概貴60%-70%。

盡量使用同一種型號(hào)HPV疫苗完成免疫。接種完四價(jià)加衛(wèi)苗后可以接種九價(jià)加衛(wèi)苗，但中間需間隔一年。值得注意的是，Gardasil 9始終是新的疫苗，于2015年初才開始在美國(guó)認(rèn)可接種，具體接種后的情況仍有待觀察，可考慮先接種四價(jià)加衛(wèi)苗，幾年之后再接種九價(jià)疫苗。（記者李劼 實(shí)習(xí)生錢晨 通訊員王海芳 江瀾）