本報(bào)武漢1月23日電（記者張銳、王建宏）惡性腫瘤之所以難治療、易復(fù)發(fā)，一個(gè)根本原因是，腫瘤細(xì)胞非常“善變”——它們能在不同狀態(tài)間來(lái)回切換，從而逃避藥物等治療手段的攻擊而存活下來(lái)。一直以來(lái)，科學(xué)家在求索：在這些不斷變化的細(xì)胞狀態(tài)中，是否存在一個(gè)真正的“樞紐狀態(tài)”，抓住它就能撼動(dòng)全局？

記者從華中農(nóng)業(yè)大學(xué)獲悉，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院顏彥教授團(tuán)隊(duì)與合作者的研究成果日前在線發(fā)表于在國(guó)際期刊《自然》。該研究通過(guò)構(gòu)建一整套高度集成的新型小鼠遺傳報(bào)告系統(tǒng)，首次精準(zhǔn)定位并證實(shí)，在肺癌中存在著一類擁有“高可塑性細(xì)胞狀態(tài)”（以下簡(jiǎn)稱“HPCS”）的特殊腫瘤細(xì)胞，它們連接并調(diào)控著不同細(xì)胞狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)變，如同腫瘤內(nèi)部的“交通樞紐”，是驅(qū)動(dòng)肺癌進(jìn)展、造成腫瘤細(xì)胞多樣性以及產(chǎn)生治療耐受的關(guān)鍵源頭。這項(xiàng)研究為理解癌癥可塑性的組織規(guī)律提供了全新的理論框架，也為開(kāi)發(fā)靶向腫瘤細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換的新型治療策略奠定了重要基礎(chǔ)。

該研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一套新型遺傳報(bào)告系統(tǒng)，能實(shí)現(xiàn)對(duì)特定腫瘤細(xì)胞狀態(tài)的原位精準(zhǔn)標(biāo)記、縱向譜系追蹤及定點(diǎn)特異性清除，相當(dāng)于給腫瘤細(xì)胞裝上了“可追蹤芯片”和“定點(diǎn)清除開(kāi)關(guān)”。團(tuán)隊(duì)利用該項(xiàng)報(bào)告系統(tǒng)鑒定出一類被稱為HPCS的細(xì)胞群體：它們展現(xiàn)出驚人的“變身”能力——不僅能分化產(chǎn)生各種類型的腫瘤細(xì)胞，其他已分化的細(xì)胞在特定條件下也能“逆向”回歸該狀態(tài)，從而呈現(xiàn)出雙向、非線性的可塑性特征。

如果把腫瘤比作一張動(dòng)態(tài)的“交通網(wǎng)絡(luò)”，不同細(xì)胞狀態(tài)就像分布于其中的不同“城市區(qū)域”，而狀態(tài)轉(zhuǎn)換則如同連接各區(qū)的“公路系統(tǒng)”。研究發(fā)現(xiàn)，HPCS并非普通節(jié)點(diǎn)，而是位于中心的“交通樞紐”。細(xì)胞經(jīng)此樞紐，可向不同分化路徑“發(fā)車”，也可在特定條件下“回流”再次進(jìn)入HPCS狀態(tài)，從而持續(xù)維持腫瘤群體的異質(zhì)性與演進(jìn)潛能。該發(fā)現(xiàn)確立了HPCS作為腫瘤細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換與命運(yùn)決定的關(guān)鍵樞紐。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種有別于傳統(tǒng)“癌癥干細(xì)胞”理論的新組織原則：HPCS并非直接參與腫瘤擴(kuò)張的“戰(zhàn)斗單元”，而更像一個(gè)持續(xù)供應(yīng)“高增殖潛能細(xì)胞”的“指揮中樞”，間接而持續(xù)地維持腫瘤進(jìn)展。

進(jìn)一步研究表明，在腫瘤發(fā)生早期清除HPCS雖不影響腫瘤形成，卻能有效阻斷其向惡性階段演進(jìn)；而在已建立的晚期腫瘤中靶向清除該類細(xì)胞，則可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。

值得注意的是，該細(xì)胞狀態(tài)高表達(dá)一種名為uPAR的細(xì)胞表面蛋白，這相當(dāng)于為其賦予了可被特異性識(shí)別的“分子標(biāo)識(shí)”。基于此，研究團(tuán)隊(duì)采用靶向uPAR的“CAR-T免疫細(xì)胞”進(jìn)行治療，不僅成功清除了HPCS細(xì)胞，還能顯著延緩腫瘤進(jìn)展。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，如果靶向清除這類細(xì)胞，再配合常規(guī)化療或靶向藥，幾乎能實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全清除。這一發(fā)現(xiàn)從功能層面挑戰(zhàn)了“殘留病灶不可避免”的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，首次證實(shí)驅(qū)動(dòng)治療耐受的核心細(xì)胞狀態(tài)具備可靶向性。