聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)集成近紅外（NIR）熒光標(biāo)簽化的酶底物導(dǎo)航、生物正交靶向錨定、光動(dòng)力治療等技術(shù)，開發(fā)了一種可在精準(zhǔn)錨定衰老細(xì)胞后通過(guò)光誘導(dǎo)發(fā)揮藥效的全新Senolytics前藥分子KSL0608-Se，實(shí)現(xiàn)了衰老細(xì)胞的單細(xì)胞分辨精準(zhǔn)識(shí)別和清除。

隨著社會(huì)的發(fā)展與進(jìn)步，現(xiàn)代人擁有了更長(zhǎng)的壽命，但是經(jīng)歷變老的過(guò)程時(shí)卻常受到疾病的困擾。科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，其中一個(gè)重要的致病機(jī)制來(lái)源于老年個(gè)體中慢性累積的衰老細(xì)胞不能被及時(shí)有效地清除。

3月12日，科技日?qǐng)?bào)記者獲悉，華東理工大學(xué)李劍教授和西北大學(xué)郭媛教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合提出并驗(yàn)證了一種清除衰老細(xì)胞的全新藥物技術(shù)策略，可用于選擇性地去除衰老細(xì)胞，減緩小鼠的功能器官衰老。相關(guān)研究論文發(fā)表在《自然》子刊《自然·衰老》上。

“長(zhǎng)壽藥”面臨一些問(wèn)題

人體內(nèi)的細(xì)胞是持續(xù)進(jìn)行新陳代謝的，比如肝臟細(xì)胞300—500天更新一次，血小板7—14天更新一次，表皮細(xì)胞幾乎每天更新一次。正常情況下，這些衰老細(xì)胞會(huì)被免疫系統(tǒng)清理掉，但隨著年齡增長(zhǎng)等原因，免疫系統(tǒng)功能逐漸下降，一旦無(wú)法清理這些衰老細(xì)胞，它們就會(huì)在體內(nèi)堆積。一些功能異常的衰老細(xì)胞還會(huì)攻擊健康細(xì)胞，被稱為“僵尸細(xì)胞”。

功能異常的衰老細(xì)胞會(huì)發(fā)出一系列潛在有害的化學(xué)信號(hào)，“鼓勵(lì)”附近的細(xì)胞進(jìn)入相同的衰老狀態(tài)。這些信號(hào)有促炎細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶，它們共同形成衰老相關(guān)分泌表型（以下簡(jiǎn)稱SASP）。SASP的存在會(huì)導(dǎo)致許多問(wèn)題，比如降低組織功能、增加慢性炎癥水平，甚至最終增加罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

那么是否能通過(guò)消滅或改善“僵尸細(xì)胞”來(lái)治療衰老相關(guān)的疾病甚至逆轉(zhuǎn)衰老呢？

根據(jù)這個(gè)思路，科學(xué)家們開發(fā)出了靶向“僵尸細(xì)胞”的治療藥物，主要分為兩類：一類被稱為“Senolytics”，用于選擇性清除衰老細(xì)胞；另一類名為“Senomorphics”，用于防止衰老細(xì)胞的有害細(xì)胞外部效應(yīng)。

但人們想要找到能真正解決衰老的“長(zhǎng)壽藥”還面臨不少問(wèn)題。Senomorphics通常需要長(zhǎng)期持續(xù)給藥，“治標(biāo)不治本”。而Senolytics的有效性已在小鼠實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，選擇性清除“僵尸細(xì)胞”后，科學(xué)家們成功延長(zhǎng)了小鼠壽命并預(yù)防或終止了老年病。因此，直接靶向衰老細(xì)胞的Senolytics被人們寄予厚望。

目前已經(jīng)有多項(xiàng)臨床前證據(jù)證明Senolytics類藥物可選擇性清除衰老細(xì)胞，干預(yù)多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)展進(jìn)程，如抗衰老藥物中的“黃金搭檔”槲皮素和達(dá)沙替尼組合（D&Q）等已被證明可以延緩衰老并改善與衰老相關(guān)的癥狀。

但由于衰老細(xì)胞在體內(nèi)表現(xiàn)出極大的異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)性，導(dǎo)致這些Senolytics類藥物在準(zhǔn)確性、可控性和廣譜活性方面存在顯著的局限性。

新藥可精準(zhǔn)識(shí)別衰老細(xì)胞

“Senolytics進(jìn)入人體后，通常靶向作用于衰老細(xì)胞中的某一個(gè)靶標(biāo)，比如促生存蛋白、谷氨酰胺酶1、泛受體酪氨酸激酶等，從而起到清除衰老細(xì)胞的作用。這種跟傳統(tǒng)抗癌藥物作用類似的策略存在‘脫靶作用于非衰老細(xì)胞’‘耐藥’‘無(wú)法系統(tǒng)性起效’等亟待解決的問(wèn)題。”郭媛說(shuō)。

針對(duì)上訴問(wèn)題，李劍、郭媛聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)集成近紅外（NIR）熒光標(biāo)簽化的酶底物導(dǎo)航、生物正交靶向錨定、光動(dòng)力治療等先進(jìn)技術(shù)手段，開發(fā)了一種可在精準(zhǔn)錨定衰老細(xì)胞后通過(guò)光誘導(dǎo)發(fā)揮藥效的全新Senolytics前藥分子KSL0608-Se，實(shí)現(xiàn)了衰老細(xì)胞的單細(xì)胞分辨精準(zhǔn)識(shí)別和清除。

“我們給KSL0608-Se引入了一個(gè)衰老相關(guān)酶的底物基團(tuán)，即賦予了它‘導(dǎo)航’功能，使其能夠認(rèn)識(shí)前往衰老細(xì)胞的路。該前藥分子在衰老細(xì)胞中被衰老相關(guān)酶特異性激活后，會(huì)與衰老微環(huán)境蛋白發(fā)生生物正交反應(yīng)，并以共價(jià)方式被錨定在衰老細(xì)胞中，繼而原位生成具有弱NIR熒光發(fā)射功能的光敏藥物。熒光和藥物釋放均發(fā)生在錨定之后，從而為實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞分辨的衰老細(xì)胞精準(zhǔn)識(shí)別與清除奠定了理論基礎(chǔ)，有效克服了‘脫靶’問(wèn)題。”郭媛介紹。

在體外細(xì)胞試驗(yàn)中，KSL0608-Se被證實(shí)具有單細(xì)胞分辨識(shí)別和清除衰老細(xì)胞的能力。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在年輕細(xì)胞與衰老細(xì)胞共同培養(yǎng)的體系中，應(yīng)用KSL0608-Se介導(dǎo)的光動(dòng)力治療，只有衰老細(xì)胞發(fā)射出NIR熒光并隨治療時(shí)間逐漸凋亡。

郭媛介紹，小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步展示了KSL0608-Se的效果，無(wú)論是自然衰老的小鼠，還是使用藥物誘導(dǎo)衰老的小鼠，利用KSL0608-Se介導(dǎo)的光動(dòng)力治療后，都不同程度地逆轉(zhuǎn)了衰老。

原本隨年齡增長(zhǎng)而增加的有關(guān)衰老和炎癥的多種生化標(biāo)志物，也在KSL0608-Se的作用下受到顯著影響。在衰老小鼠體內(nèi)，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)血液檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，一系列衰老相關(guān)標(biāo)志物以及肝損傷指標(biāo)得到恢復(fù)。值得一提的是，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)自然衰老小鼠體內(nèi)共有146個(gè)隨年齡變化的基因表達(dá)受到該療法的積極影響。其中，34個(gè)衰老相關(guān)的關(guān)鍵基因得到有效逆轉(zhuǎn)。

以上研究結(jié)果表明，KSL0608-Se是一種有效的抗衰老藥物，可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、廣譜、可控地清除衰老細(xì)胞，在小鼠實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)自然衰老。

進(jìn)一步提高藥物靶向性

該項(xiàng)研究的多種創(chuàng)新設(shè)計(jì)和技術(shù)整合也得益于團(tuán)隊(duì)多學(xué)科多領(lǐng)域的交叉視角。郭媛表示，我國(guó)生物醫(yī)藥要走在世界前列，離不開多學(xué)科多領(lǐng)域的合作。

郭媛表示，考慮到光動(dòng)力療法對(duì)淺表器官更易實(shí)施，且很多皮膚頑疾和衰老細(xì)胞也緊密相關(guān)，因此下一步，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)計(jì)劃先從淺表器官相關(guān)的臨床研究著手。

隨著研究的深入，郭媛愈發(fā)覺得衰老不僅是老年疾病，也是很多疾病的根源，所以要把衰老和衰老相關(guān)疾病研究清楚，才能真正解決衰老問(wèn)題。

“衰老細(xì)胞不全是有害的，某些還能起到一定屏障和促進(jìn)組織愈合的作用。”郭媛說(shuō)。這對(duì)Senolytics類藥物的靶向性也提出了更高的要求。

郭媛表示，未來(lái)他們將聚焦更加精準(zhǔn)的細(xì)胞衰老診療研究，專注于靶向識(shí)別和干預(yù)有害的衰老細(xì)胞，同時(shí)保護(hù)有益或有用的衰老細(xì)胞。（盧力媛 本報(bào)記者 王 春）