科技日報訊 （記者王春 通訊員盧力媛）12月28日，記者從復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院獲悉，雷群英團(tuán)隊在《自然》上發(fā)表研究，首次發(fā)現(xiàn)中心代謝物乙酰輔酶A具有全新的信號功能，它像一個“指揮官”，能直接調(diào)控細(xì)胞在“饑餓”時清理衰老線粒體的關(guān)鍵過程。這項研究，不僅揭開了“適度饑餓有益健康”的深層機(jī)制，更為攻克當(dāng)今腫瘤治療中最棘手的KRAS突變型癌癥耐藥難題，提供了全新的方向和策略。

如果把細(xì)胞比作一個繁忙的城市，線粒體就是“發(fā)電廠”，而乙酰輔酶A長期以來被認(rèn)為是負(fù)責(zé)生產(chǎn)供電的“煤炭”和“后勤部長”。然而，雷群英團(tuán)隊的發(fā)現(xiàn)，徹底改寫了這一教科書級認(rèn)知。

“我們找到了一個感受營養(yǎng)狀態(tài)的全新信號通路，”雷群英介紹，“乙酰輔酶A本身就是一個關(guān)鍵的信號分子。當(dāng)細(xì)胞營養(yǎng)充足時，高水平的乙酰輔酶A會結(jié)合在一個名為NLRX1的蛋白上，這就像踩下剎車，告訴細(xì)胞‘一切正常，無需大動干戈’；而當(dāng)細(xì)胞‘饑餓’時，乙酰輔酶 A濃度下降，二者不再結(jié)合，NLRX1蛋白迅速啟動，指揮細(xì)胞開啟線粒體自噬過程，及時清理老化或受損的線粒體，維持細(xì)胞的健康與穩(wěn)定。”

這一研究的最大突破在于，它繞過了科學(xué)界以往公認(rèn)的AMPK和mTOR兩條經(jīng)典“饑餓感知”通路，發(fā)現(xiàn)了一條全新的通路，顛覆了人們對細(xì)胞感知與響應(yīng)營養(yǎng)狀況的理解。

該研究的另一大價值，在于它為解決KRAS突變型癌癥的耐藥性帶來了曙光。KRAS是著名的抗癌靶點，但其突變型腫瘤對現(xiàn)有KRAS抑制劑極易產(chǎn)生耐藥性。

雷群英團(tuán)隊的研究恰好揭示了腫瘤細(xì)胞“狡猾”的自救伎倆。“腫瘤細(xì)胞在KRAS抑制劑面前會‘假裝饑餓’，巧妙地調(diào)動這條新發(fā)現(xiàn)的‘乙酰輔酶A-NLRX1’通路，加速清理自身老化或受損線粒體，從而在藥物的圍攻下頑強(qiáng)存活下來。”雷群英說。

那么，能否“將計就計”，打斷癌細(xì)胞的這個自救過程？研究團(tuán)隊在后續(xù)實驗中證實，通過敲除NLRX1基因或使用特定抑制劑，能夠顯著增強(qiáng)KRAS抑制劑的抗腫瘤效果，讓癌細(xì)胞在藥物面前變得不堪一擊。“這相當(dāng)于我們找到了癌細(xì)胞的‘命門’，為未來開發(fā)聯(lián)合療法提供了極其重要的新靶點和理論依據(jù)。”雷群英說。

業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，該項研究是代謝生物學(xué)領(lǐng)域的一項突破性工作。它開辟了乙酰輔酶A的全新研究方向，其價值不僅體現(xiàn)在腫瘤治療領(lǐng)域，也對理解衰老機(jī)制、解析糖尿病等代謝性疾病的發(fā)展過程具有一定啟示。