在人類探索科學(xué)奧秘的征程中，最深邃、最復(fù)雜的領(lǐng)域不只有遙不可及的星河，還有近在咫尺的大腦。這座由數(shù)百億神經(jīng)元和數(shù)百萬億突觸交織而成的“小宇宙”，如何在其自然運(yùn)作的狀態(tài)下被清晰觀測(cè)，一直是科學(xué)家面臨的巨大挑戰(zhàn)。近日，由北京大學(xué)程和平院士與王愛民教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)手北京信息科技大學(xué)吳潤(rùn)龍教授團(tuán)隊(duì)所取得的突破，正為這個(gè)世界級(jí)難題提供了一把鑰匙——他們成功研制出僅重2.6克的多色微型化雙光子顯微鏡，首次實(shí)現(xiàn)自由活動(dòng)小鼠高分辨率的深腦雙光子彩色成像，為大腦打開了一扇“彩色視窗”。這項(xiàng)成果日前發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然·方法》，并獲同期研究簡(jiǎn)報(bào)特別推介。

記者了解到，自2014年程和平牽頭國家重大科研儀器研制項(xiàng)目以來，團(tuán)隊(duì)先后完成四次技術(shù)迭代。從2017年第一代僅重2.2克、首次實(shí)現(xiàn)自由活動(dòng)動(dòng)物突觸水平成像的微型顯微鏡，到2021年第二代視野擴(kuò)大7.8倍并實(shí)現(xiàn)三維成像，再到2023年第三代借助三光子成像穿透至深腦海馬區(qū)——每一步都凝聚著跨學(xué)科合作的智慧與堅(jiān)持。

而最新問世的第四代系統(tǒng)，更是在多色激發(fā)、深腦成像與多尺度觀測(cè)三個(gè)維度齊頭并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)了標(biāo)志性的技術(shù)突破。其中，團(tuán)隊(duì)成功研制出700至1060納米超寬帶反諧振空芯光纖，一舉解決了傳統(tǒng)帶隙空心光子晶體光纖僅支持單色激光的限制。這項(xiàng)革新使得多波長(zhǎng)飛秒脈沖激光得以低損耗、低色散地傳輸，從而為同時(shí)觀測(cè)多種細(xì)胞功能結(jié)構(gòu)奠定了物理基礎(chǔ)。

正如吳潤(rùn)龍所說：“這相當(dāng)于在給大腦‘彩色直播’神經(jīng)元與細(xì)胞器的動(dòng)態(tài)活動(dòng)。”在阿爾茨海默病模型小鼠實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)成功同步捕獲了神經(jīng)元鈣信號(hào)、線粒體鈣信號(hào)和淀粉樣斑塊沉積的三色影像，并發(fā)現(xiàn)疾病早期的線粒體鈣動(dòng)力學(xué)異?！@不僅展示了儀器強(qiáng)大的功能，更體現(xiàn)了其在揭示神經(jīng)疾病機(jī)制方面的巨大潛力。

在深腦成像方面，新一代顯微鏡同樣實(shí)現(xiàn)跨越式進(jìn)展。吳潤(rùn)龍介紹，通過精密光學(xué)設(shè)計(jì)與系統(tǒng)級(jí)的像差校正，團(tuán)隊(duì)將成像深度推進(jìn)至850微米皮層區(qū)域，比此前微型雙光子顯微鏡的深度提升了三倍以上，使得觀測(cè)自由活動(dòng)動(dòng)物大腦深層結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)活動(dòng)不再是夢(mèng)想。

更令人稱道的，是該系統(tǒng)在成像尺度上的無縫切換能力。團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新設(shè)計(jì)了三款可快速替換的齊焦物鏡，分別適用于高分辨率精細(xì)成像、大視場(chǎng)觀測(cè)和高性能信號(hào)收集。團(tuán)隊(duì)成員演示時(shí)僅用30秒便完成物鏡更換，屏幕上實(shí)時(shí)影像即刻由“精微特寫”轉(zhuǎn)變?yōu)椤皬V角全景”，真正實(shí)現(xiàn)了“換物鏡如擰螺釘”般便捷高效的多尺度觀測(cè)。

程和平說，多年來，多色熒光標(biāo)記無創(chuàng)深腦成像能力只能在大型臺(tái)式設(shè)備上實(shí)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)首次解決了微型化雙光子顯微鏡多色激發(fā)成像的難題，為研究大腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)帶來突破性進(jìn)展。未來，該技術(shù)將在理解腦認(rèn)知原理、腦疾病機(jī)制研究、神經(jīng)藥物評(píng)估以及腦機(jī)接口等領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用前景。