在人類探索科學奧秘的征程中，最深邃、最復雜的領(lǐng)域不只有遙不可及的星河，還有近在咫尺的大腦。這座由數(shù)百億神經(jīng)元和數(shù)百萬億突觸交織而成的“小宇宙”，如何在其自然運作的狀態(tài)下被清晰觀測，一直是科學家面臨的巨大挑戰(zhàn)。近日，由北京大學程和平院士與王愛民教授團隊聯(lián)手北京信息科技大學吳潤龍教授團隊所取得的突破，正為這個世界級難題提供了一把鑰匙——他們成功研制出僅重2.6克的多色微型化雙光子顯微鏡，首次實現(xiàn)自由活動小鼠高分辨率的深腦雙光子彩色成像，為大腦打開了一扇“彩色視窗”。這項成果日前發(fā)表于國際學術(shù)期刊《自然·方法》，并獲同期研究簡報特別推介。

記者了解到，自2014年程和平牽頭國家重大科研儀器研制項目以來，團隊先后完成四次技術(shù)迭代。從2017年第一代僅重2.2克、首次實現(xiàn)自由活動動物突觸水平成像的微型顯微鏡，到2021年第二代視野擴大7.8倍并實現(xiàn)三維成像，再到2023年第三代借助三光子成像穿透至深腦海馬區(qū)——每一步都凝聚著跨學科合作的智慧與堅持。

而最新問世的第四代系統(tǒng)，更是在多色激發(fā)、深腦成像與多尺度觀測三個維度齊頭并進，實現(xiàn)了標志性的技術(shù)突破。其中，團隊成功研制出700至1060納米超寬帶反諧振空芯光纖，一舉解決了傳統(tǒng)帶隙空心光子晶體光纖僅支持單色激光的限制。這項革新使得多波長飛秒脈沖激光得以低損耗、低色散地傳輸，從而為同時觀測多種細胞功能結(jié)構(gòu)奠定了物理基礎(chǔ)。

正如吳潤龍所說：“這相當于在給大腦‘彩色直播’神經(jīng)元與細胞器的動態(tài)活動。”在阿爾茨海默病模型小鼠實驗中，團隊成功同步捕獲了神經(jīng)元鈣信號、線粒體鈣信號和淀粉樣斑塊沉積的三色影像，并發(fā)現(xiàn)疾病早期的線粒體鈣動力學異常——這不僅展示了儀器強大的功能，更體現(xiàn)了其在揭示神經(jīng)疾病機制方面的巨大潛力。

在深腦成像方面，新一代顯微鏡同樣實現(xiàn)跨越式進展。吳潤龍介紹，通過精密光學設(shè)計與系統(tǒng)級的像差校正，團隊將成像深度推進至850微米皮層區(qū)域，比此前微型雙光子顯微鏡的深度提升了三倍以上，使得觀測自由活動動物大腦深層結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)活動不再是夢想。

更令人稱道的，是該系統(tǒng)在成像尺度上的無縫切換能力。團隊創(chuàng)新設(shè)計了三款可快速替換的齊焦物鏡，分別適用于高分辨率精細成像、大視場觀測和高性能信號收集。團隊成員演示時僅用30秒便完成物鏡更換，屏幕上實時影像即刻由“精微特寫”轉(zhuǎn)變?yōu)椤皬V角全景”，真正實現(xiàn)了“換物鏡如擰螺釘”般便捷高效的多尺度觀測。

程和平說，多年來，多色熒光標記無創(chuàng)深腦成像能力只能在大型臺式設(shè)備上實現(xiàn)，團隊首次解決了微型化雙光子顯微鏡多色激發(fā)成像的難題，為研究大腦復雜網(wǎng)絡帶來突破性進展。未來，該技術(shù)將在理解腦認知原理、腦疾病機制研究、神經(jīng)藥物評估以及腦機接口等領(lǐng)域具有廣泛應用前景。