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西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種名為DiffInvex的創(chuàng)新計(jì)算框架，其可追蹤健康細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤，以及腫瘤在化療過(guò)程中的基因進(jìn)化壓力。DiffInvex被應(yīng)用于超過(guò)11000個(gè)樣本，涵蓋了大約30種不同組織類(lèi)型的人類(lèi)癌癥和健康組織的基因組數(shù)據(jù)，成功識(shí)別出導(dǎo)致腫瘤對(duì)治療“負(fù)隅頑抗”的路徑，并指出了哪些基因可能引發(fā)耐藥性。該研究結(jié)果發(fā)表于最新一期《自然·通訊》雜志。

正如物種在世代間適應(yīng)環(huán)境一樣，人體內(nèi)的細(xì)胞在其生命周期中也會(huì)積累DNA變化。雖然大多數(shù)變化是無(wú)害的，但某些“驅(qū)動(dòng)”突變會(huì)賦予細(xì)胞生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。而化療本身作為一種選擇壓力，促使細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)生基因改變，最終可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

盡管化療仍然是當(dāng)前癌癥治療的核心手段之一，但許多腫瘤最終都會(huì)產(chǎn)生耐藥性。由于化療會(huì)引起新的DNA損傷，并且患者往往需要接受多種藥物聯(lián)合治療，因此要明確究竟是什么原因讓癌細(xì)胞在化療中存活下來(lái)。這一直是非常巨大的挑戰(zhàn)。

DiffInvex通過(guò)分析重要編碼基因區(qū)域與非編碼區(qū)域的突變情況，確定了“中性”突變率的基線(xiàn)。這種方法消除了評(píng)估中的不確定性。通過(guò)對(duì)來(lái)自約30種組織類(lèi)型的11000多個(gè)人類(lèi)基因組的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，DiffInvex鑒定出了11個(gè)在特定類(lèi)型化療后突變頻率顯著增加的基因，其中包括IK3CA、SMAD4和STK11等已知的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因。

此外，該研究還對(duì)比了1722個(gè)來(lái)自健康組織和相應(yīng)腫瘤類(lèi)型的基因組，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)一些所謂的癌癥驅(qū)動(dòng)因子可能是進(jìn)化的產(chǎn)物，而不是疾病啟動(dòng)的直接原因。

這一研究為合理設(shè)計(jì)藥物組合提供了可能性，例如將標(biāo)準(zhǔn)的化療與針對(duì)PIK3CA或STK11信號(hào)通路的抑制劑結(jié)合使用，或會(huì)延緩或阻止癌癥復(fù)發(fā)。其同時(shí)有助于改進(jìn)早期檢測(cè)方法，減少患者的不必要焦慮。

癌癥治療的一大難題，在于腫瘤細(xì)胞容易對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。腫瘤的生存策略是什么？它是怎么做到邊進(jìn)化邊“逃逸”的？新工具為破解這一難題提供了全新視角——通過(guò)分析大量癌癥基因組數(shù)據(jù)，首次系統(tǒng)揭示了化療過(guò)程中腫瘤的進(jìn)化機(jī)制。這項(xiàng)成果是人們對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的突破性理解，也是癌癥基因組學(xué)與計(jì)算生物學(xué)融合的里程碑。它告訴我們，癌癥基礎(chǔ)研究正從靜態(tài)基因分析，邁向了動(dòng)態(tài)演化追蹤。