“接種乙肝疫苗的人群，極少會被乙肝病毒感染；但接種了呼吸道病毒疫苗的人，卻仍有不少會被呼吸道病毒感染。”4月8日至9日，第778次香山科學會議召開“肺臟與呼吸道黏膜區域免疫：挑戰與機遇”主題學術討論會，中國科學院院士、中國人民解放軍總醫院第五醫學中心教授王福生解釋了呼吸道病毒疫苗保護率普遍不高的原因：在人體內，乙肝病毒需長途跋涉才能到達肝臟細胞，這一過程中它會被疫苗激發的保護性抗體和免疫細胞消滅；而呼吸道病毒攻擊開放系統，在人“一呼一吸”間感染細胞，此時肌肉注射疫苗產生的抗體還在血液里，遠離防守“最前線”。

中國科學院院士、中國科學院微生物研究所研究員、會議執行主席高福表示，呼吸道病毒疫苗保護率普遍不高成為疾病防控的“痼疾”，由于黏膜位于抗呼吸道病毒感染的前線，因此對黏膜區域免疫應答反應的研究將對呼吸道疾病防控起到至關重要的作用。

筑牢頭道屏障

“呼吸道黏膜是抵御包括細菌、病毒和真菌等病原體的第一道天然屏障，通過物理屏障和免疫功能保護機體。”廣州醫科大學基礎醫學院教授趙金存解釋，黏膜免疫能通過調動免疫應答、啟動免疫協作等手段“制伏”病原體。

中國科學院微生物研究所研究員王碩補充道，研究還發現黏膜免疫的神奇之處，就是某一處的黏膜組織接受抗原刺激產生免疫應答后，其他黏膜免疫組織也會跟隨響應，產生跨組織的“共同黏膜免疫”。

除了預防感染，黏膜免疫與重癥治療也密切相關。中國科學院院士、西湖大學副校長兼醫學院院長、會議執行主席董晨表示，呼吸道感染重癥往往由過度炎癥引起，在抗感染過程中，黏膜的炎癥免疫穩態調控也至關重要。

“我們還發現艾滋病患者的腸道黏膜出現嚴重損傷，幾乎無法恢復。”王福生說，在臨床上，艾滋病患者的免疫重建非常困難，會不會和黏膜免疫的嚴重損傷相關，這些都需要病毒學、免疫學開展更加深入的研究。

種種跡象表明，黏膜免疫關聯廣泛，然而相較于胸腺、淋巴結、脾臟等免疫器官的免疫機制研究，黏膜免疫研究仍存在大量科學空白。“開展黏膜免疫應答機制的研究，能夠為新型藥物和誘導呼吸道黏膜區域免疫應答的疫苗研發設計提供理論依據。”高福認為，黏膜疫苗和黏膜藥物是研發下一代呼吸道相關疾病干預策略的必爭之地。

創新免疫策略

由于黏膜處于防守“最前線”，因此黏膜免疫的激活被認為能夠提升呼吸道病毒疫苗的保護效力。目前我國相關疫苗的研制已經有了階段性研究成果。

以可激活黏膜免疫的鼻噴疫苗為例，相對于肌肉注射免疫，更為有效。“實驗顯示使用鼻噴疫苗的獼猴雖然血清中的中和抗體濃度比接受肌肉注射疫苗的獼猴低，但在被新冠病毒攻擊后反而更能抵御住病毒感染。”廣州實驗室研究員陳凌說，實驗表明黏膜免疫對于感染的抵抗更有效。在后續的研究中，研究者發現肌肉注射免疫可誘導產生系統免疫，但不能誘導產生黏膜免疫，鼻噴疫苗則在鼻腔中誘導出大量可特異性結合病毒刺突蛋白的抗體，實現了病毒的有效中和。

然而，當下旨在激活黏膜免疫的疫苗仍非常有限。“流感病毒疫苗通過肌肉注射，有效率50%左右，每年都要打；呼吸道合胞病毒疫苗通過肌肉注射，上市后也表現不佳。”高福指出了當前呼吸道病毒疫苗的困局，他表示，當前呼吸道疾病的免疫策略亟待調整，需要從基礎研究、臨床研究、技術研發等多方面、多層次開展協同攻關。

基礎理論研究是技術創新的前提和基礎。趙金存強調，學界目前對病原體感染肺上皮的病理過程和調控機制，以及對危重癥、輕癥和對照人群的黏膜免疫應答差異和調控等機制的認識仍然有限。

“病原體入侵黏膜，或許存在共性機制，如果找到干預靶點，還可以研發出廣譜的應急疫苗或藥物。”趙金存說，加速推進基礎研究，將為應對公共衛生威脅提供全新思路，并催生出更多前所未有的創新防治策略。