【新知】

　　◎洪恒飛 柯溢能 吳雅蘭 本報記者 江 耘

　　“多吃點魚，能變聰明！”家長勸菜時的這個常見說法，有了新的科學解釋。

　　3月3日，國際期刊《科學》在線發表了浙江大學醫學院、良渚實驗室教授張巖團隊與山東大學教授孫金鵬、馮世慶和于曉團隊的合作成果論文。聯合研究團隊從原子層面解析魚油中的Omega-3脂肪酸，揭示其促進人體代謝等功效的作用機理，發現人體中處理Omega-3脂肪酸信號的“受體編譯器”，能夠編譯不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸信息，產生特定的下游信號。

　　脂肪酸效果觸發如同開“盲盒”

　　脂肪酸分為飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸，后者又根據所含雙鍵的不同分為單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸。人體無法合成的Omega-3脂肪酸就是一種多不飽和脂肪酸。

　　已有研究表明，人體服用適量Omega-3脂肪酸，具有健腦強腦、調節血壓、減少炎癥甚至降脂等功效。但Omega-3脂肪酸進入人體后，要想發揮作用，必須找到一個幫手——Omega-3魚油受體。

　　張巖說，通俗地講，這就好比角色進入游戲界面，需要先找到NPC（非玩家角色）激活劇情，然后在NPC幫助下，控制多種道具、資源，最終完成任務。

　　Omega-3魚油受體屬于人體中最龐大的膜蛋白家族——G蛋白偶聯受體（GPCR）家族，具有提升胰島素敏感性、控制脂肪生成等多種作用，可以識別Omega-3脂肪酸在內的多種飽和與不飽和長鏈脂肪酸。

　　“Omega-3魚油受體被激活后，可以與多種下游效應物偶聯，包括多種G蛋白和β阻遏蛋白等，再引發相應的細胞響應和生理作用。”張巖介紹，不同的脂肪酸激活Omega-3魚油受體的效果并不同，如同開一個“盲盒”，只有某些不飽和脂肪酸是對人體有益的。

　　由于GPCR信號轉導復合物結構非常不穩定，而且長鏈脂肪酸分子非常相似，長久以來很難被辨別、捕捉，科學家們一直試圖厘清不同脂肪酸觸發不同激活效應的原理。

　　張巖團隊長期專注細胞跨膜信號轉導的機制研究和精準調控手段設計，此前曾在國際首次獲得了GPCR信號轉導復合物的高分辨率冷凍電鏡三維結構，可從原子層面解析生命接收信息、處理信息和編譯信息的過程，而這正是本次研究的技術支撐之一。

　　此次，聯合團隊以Omega-3魚油受體識別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸，及其與Omega-3魚油受體偏向性信號的聯系，作為研究的切入點。

　　信號傳導過程中有項特殊指令

　　Omega-3魚油受體如何識別不同的飽和、不飽和脂肪酸及其合成化合物？哺乳動物是否有一個既定的系統識別這些雙鍵修飾？脂肪酸中，單鍵和雙鍵的區別細微，如何精細調控受體蛋白，并將其轉化為特定的生物信號傳導？

　　通過良渚實驗室的冷凍電鏡設施，研究人員成功從原子分辨率水平解析了4種不同類型的脂肪酸和人工合成激動劑TUG891，分別刺激Omega-3魚油受體，形成信號轉導復合物的精細三維結構，發現不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸都能激活Omega-3魚油受體。

　　張巖解釋，導致不同結果的奧秘在于，不同脂肪酸的單鍵和多鍵就像不同鑰匙的齒紋，激活Omega-3魚油受體后，在鎖芯中的打開方式不同。“雖然打開的是同一把鎖，但走進的卻是不同的世界。”

　　此外，研究人員發現不同的不飽和脂肪酸的雙鍵排布組合，與Omega-3魚油受體中芳基氨基酸的特定組合會產生相互作用，或者與其他氨基酸產生特定疏水作用，這對確定下游信號傳導譜圖等起到了重要作用。

　　該論文第一作者、浙江大學邵逸夫醫院博士毛春友說：“Omega-3魚油受體響應不同實驗對象的信號刺激時，可以介導多種下游效應G蛋白的信號通路，而不同G蛋白在介導受體下游的不同功能中起關鍵作用。”

　　經過上下游層層傳導，由于每個信號的編譯處理不同，每個環節接收到不同的信號便會發出不同的指令。研究團隊通過功能性實驗，證明了Omega-3脂肪酸之所以對人體有益，是因為它激活Omega-3魚油受體后，增加了一條偶聯Gs蛋白的指令，讓原本可能朝其他方向走去的信號通往有益于代謝的道路。通過結構分析、分子動力學模擬和突變篩選，團隊進一步揭示了配體結合口袋與不同效應G蛋白募集的傳遞路徑。

　　張巖表示，這項研究詳細介紹了Omega-3魚油受體識別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸的模式，揭示了不同脂肪酸引發Omega-3魚油受體產生下游特定信號譜圖的機制，未來有助于開發出性能更優的魚油分子產品，滿足現代保健的需求。