日前，國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發布《藥物臨床試驗多重性問題指導原則（試行）》《藥物臨床試驗協變量校正指導原則》《藥物臨床試驗亞組分析指導原則（試行）》和《藥物臨床試驗富集策略與設計指導原則（試行）》多個和藥物臨床試驗有關的指導原則，為藥物臨床試驗中相關問題的解決提供指導意見。上述指導原則自發布之日起實施。

臨床試驗中普遍存在的多重性問題，指在一項完整的研究中，需要經過不止一次統計推斷（多重檢驗）對研究結論做出決策的相關問題，如多組間比較等。對于確證性臨床試驗，將總I類錯誤率（FWER）控制在合理水平是統計學的基本準則，而有的多重性問題可以導致FWER膨脹。《藥物臨床試驗多重性問題指導原則（試行）》主要闡述了常見的多重性問題和相應的決策策略，介紹了常用的多重性調整方法和多重性分析方法，旨在為確證性藥物臨床試驗中如何控制FWER 提供指導意見。

在隨機對照臨床試驗中，除處理因素外，還存在其他協變量，如果在試驗設計時不進行有效控制，或在統計分析時不進行合理的校正，則可能使檢驗效能降低，或使療效估計產生偏倚。人口統計學指標、疾病特征、社會學因素以及研究中心等都可能是協變量，隨機對照試驗中協變量校正的主要目的是減少終點變量中與處理因素無關的冗余變異，從而使療效估計更加精確。此次發布的《藥物臨床試驗協變量校正指導原則》包括試驗設計中有關協變量的考慮、校正協變量的統計分析方法等內容，旨在闡明確證性隨機對照臨床試驗中協變量的處理原則，并為試驗設計、統計分析、臨床試驗報告中如何處理和解讀重要的協變量提供建議。

參與臨床試驗的患者受遺傳學、合并用藥等因素的影響，往往具有不同程度的異質性，從而可能導致試驗藥物在不同患者中的療效不同。臨床試驗中將具有不同特征的患者分組，是探索不同患者人群之間療效差異的直觀方法，同時也是獲益-風險評估不可缺少的一部分。《藥物臨床試驗亞組分析指導原則（試行）》闡述了亞組的識別和定義、亞組分析的類型、一般考慮以及確證性臨床試驗中的亞組分析等內容，旨在為申辦者在臨床試驗中對亞組分析進行正確設計、實施和評價提供指導性建議。

臨床試驗中的富集，是指根據受試者的某些特征，前瞻性地精準定義從試驗藥物中獲益最大化的目標人群。臨床試驗中有多種選擇受試者的富集策略，例如，可以選擇對現有藥物治療效果不明顯而可能對試驗藥物敏感的受試者。《藥物臨床試驗富集策略與設計指導原則（試行）》闡述了常用的富集策略與設計的原理與方法、各自的優缺點，并從實際應用和監管角度說明需要考慮的關鍵問題。

隨著創新引領醫藥產業發展，我國藥物臨床試驗申請數量逐年攀升，僅2019年，藥審中心就受理了1類創新藥的新藥臨床試驗申請302個品種，較2018年增長了26.4%，目前許多創新藥研發正處于臨床試驗的關鍵節點。（記者落楠）