肝癌轉(zhuǎn)移機(jī)制研究獲進(jìn)展

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普外科彭承宏、沈柏用、邱偉華研究團(tuán)隊(duì)，在《癌癥研究》雜志上在線發(fā)表了題為“肝細(xì)胞性肝癌中纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3剪接突變的表型和信號(hào)傳導(dǎo)研究”的學(xué)術(shù)論文。該研究闡明了肝癌中纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3（FGFR3）剪接突變對(duì)肝癌生物學(xué)行為調(diào)控的分子機(jī)制。

目前，肝癌發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制尚不明確，傳統(tǒng)的AFP診斷肝癌的特異性和敏感性一般，以索拉菲尼為骨干藥物的靶向治療也獲益有限。近年來(lái)，瑞金醫(yī)院普外科團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌中存在FGFR3的特異性異常高表達(dá)，其表達(dá)程度和肝癌的惡性密切相關(guān)，然而表達(dá)異常的具體分子機(jī)制和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)至今尚未明確。

在彭承宏和沈柏用的指導(dǎo)下，普外科邱偉華對(duì)肝癌中FGFR3剪接變異的分子機(jī)制進(jìn)行了深入研究。研究結(jié)果提示，在中國(guó)人群肝癌中存在一定比例的FGFR3第7-9外顯子剪接突變，突變后的FGFR3與配體結(jié)合力明顯高于野生型FGFR3，導(dǎo)致FGFR3出現(xiàn)獨(dú)立于配體的受體自激活，而且可以出現(xiàn)獨(dú)立于配體或者低配體結(jié)合力的受體自身二聚體化和自身磷酸化。這些突變可導(dǎo)致FGFR3功能異常，激活ERK和PI3K/AKT/mTOR等多個(gè)下游信號(hào)通路，通過(guò)E-cadhein、Snail、Vimentin和MMP-9等效應(yīng)基因促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。研究首次證實(shí)，肝癌中FGFR3剪接變異導(dǎo)致的異常信號(hào)通路激活，是促進(jìn)肝癌高轉(zhuǎn)移性、高侵襲性的可能因素。

此研究為FGFR3作為一種新的藥物靶點(diǎn)治療肝癌提供了強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。研究均在國(guó)內(nèi)完成，具有完全獨(dú)立的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，并且針對(duì)原發(fā)性肝癌進(jìn)行了序列性研究。今后有望進(jìn)一步研究出針對(duì)肝癌的靶向藥物。（記者 朱凡）