近日，中國科學院大學杭州高等研究院研究員張夏衡團隊與合作企業在《自然》上發表論文，闡述了他們改造芳香胺的最新研究成果。研究中，他們使用“直接脫氨”新策略，通過廉價試劑將芳香胺中穩定的碳—氮鍵替換為功能各異的多種重要化學鍵，有望規避傳統工藝潛在的爆炸風險與重金屬污染。這讓從1884年沿用至今的芳香胺應用工藝迎來了新突破，也為解決抗癌藥成本難題帶來了希望。

該論文從投稿《自然》到正式發表僅用時不到50天，并獲得審稿人的高度評價。制藥巨頭輝瑞公司高級研發總監斯科特·巴格利在公開審稿意見中稱其為“真正的杰作”。

繞開高風險的重氮鹽中間體

在微觀視角下，很多化合物可以看作由無數“小積木”拼接而成。芳香胺相當于其中的“基礎積木”，在抗癌藥物合成等領域有廣泛應用，但在拼接過程中，需要將芳香胺原有的氨基去除，將其轉化成能拼接具備各種功能部件的“功能積木”。

在過去的一個多世紀里，工業領域長期沿用一種發明自140年前的傳統工藝去除芳香胺的氨基：先將芳香胺轉化為重氮鹽中間體，再通過銅鹽促進等手段去除氨基，引入新官能團，開展后續轉化。傳統工藝的關鍵問題在于，重氮鹽不穩定，具有爆炸危險性。此外，傳統工藝還面臨銅消耗大、污染物處理成本高等問題，與當前“雙碳”目標下的綠色理念不相符。

同時，在抗癌藥生產領域，許多基于芳香胺的抗癌藥中間體的合成路線復雜，相應的設備成本、原料成本、污染處理成本等，都會影響藥品價格。

為此，尋找一條安全、綠色、簡潔的芳香胺轉化路徑，是全球科學家不斷努力的方向。

經過三年潛心攻關，張夏衡團隊創造性地提出“直接脫氨”策略，不用將芳香胺轉化成重氮鹽，而是直接對其碳—氮鍵進行精準剪切與替換。

微量副產物是合成關鍵

記者了解到，該團隊主要聚焦綠色藥物合成方法和工藝開發、活性分子精準修飾等生物醫藥前沿領域。此次研究中，就芳香胺類化合物的高效、安全轉化工藝優化策略，團隊與合作企業前期開展了成百上千次試驗，起初都沒有突破性進展。

直到2022年底，團隊和企業一起發現了N-硝基胺在實驗體系中的存在，但當時它的含量極少，被認為是實驗中的副產物。

張夏衡說，在和學生分析、復盤各項試驗時，他注意到儀器設備檢測到了微量的目標產物。他們進一步分析實驗副產物，想獲得更多關于目標產物生成機制的蛛絲馬跡。后來，團隊通過一步步抽絲剝繭，最終發現了N-硝基胺的作用——它并非單純的副產物，而是能高效介導目標產物合成的關鍵活性中間體。

在此基礎上，經過一年多的驗證優化，團隊開發出了一種借助N-硝基胺實現芳香胺直接脫氨的全新方法。他們利用實驗室中常見且價格低廉的試劑，在溫和條件下，利用芳香胺在硝酸介導下原位形成N-硝胺中間體，隨后通過脫除一氧化二氮，使芳香胺中穩定的碳—氮鍵斷裂，再原位引入羥基、鹵素、氰基、烷基、芳基等多種功能基團。

整個過程無需制備危險中間體，也無需重金屬參與，反應條件溫和、操作簡便。為進一步提高操作便捷性，團隊還開發了一鍋法脫氨交叉偶聯策略。只需在脫氨反應中間體中直接加入相應的偶聯試劑，即可在同一反應體系中完成多種交叉偶聯反應。

“這項成果本可以在100多年前就被發現的。”張夏衡坦言。早在1893年，N-硝基胺就被科學家報道過，但并未被深入研究。

新工藝適配多元藥用原料

這項研究有望改變當前醫藥行業的制藥路徑。此次研究中，團隊挑選了多個制藥企業最常用的含氮類中間體，進行合成實驗，轉換其中的氨基，結果表明，這一新策略幾乎適用于所有類型的藥用雜芳胺及電性、結構各異的苯胺衍生物，不受氨基位置限制。

同時，該團隊已經與若干藥企對接，準備將新技術應用于相關藥物中間體的合成。所謂藥物中間體，是藥品從“基礎化工原料”到“最終成品藥”的關鍵中間產物。根據《2025年中國定制藥物中間體市場占有率及行業競爭格局分析報告》，許多現代創新藥物尤其是靶向抗癌藥、抗病毒藥和生物制劑的小分子前體，依賴于含有多個立體異構中心的中間體，這對合成工藝中的選擇性控制提出了極高要求。據合作企業估算，新技術有望將某些藥物中間體的生產成本降低40%—50%，并實現規模化綠色生產。

采用這一新策略，團隊成功實現目標藥物中間體公斤級連續合成，這意味著相關技術已完成中試驗證。張夏衡說：“一個普通藥廠的工人，看了我們的配方就能操作。”

張夏衡指出，目前團隊只是完成了初步的理論研究和實驗室規模驗證。這項策略的應用潛力和放大反應的安全性測試，還需要更多工業界專家進一步研究和推廣，其長期積累和驗證的時間維度可能需要跨越幾年、甚至幾十年。（記者 江 耘 通訊員 薛雅文）