靜脈輸液，俗稱“掛鹽水”“打點(diǎn)滴”，是用藥史上里程碑式的發(fā)明。但由于這種方式需要專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員協(xié)助，且患者需長(zhǎng)時(shí)間駐留醫(yī)院，久坐等待，行動(dòng)受限，導(dǎo)致體驗(yàn)不佳。

近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院教授顧臻、研究員張宇琪、研究員俞計(jì)成團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院主任醫(yī)師主鴻鵠團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)表研究論文，介紹了聯(lián)合團(tuán)隊(duì)研發(fā)的貼敷式輸注貼。這款約硬幣大小、不足5毫米厚的微型“輸液瓶”，可實(shí)現(xiàn)大劑量藥物微創(chuàng)穩(wěn)定的體內(nèi)輸注。

靜脈輸液存在局限性

靜脈輸液是一種通過靜脈穿刺將液體藥物直接輸送至血液的給藥技術(shù)，其作用過程主要依賴重力，需將預(yù)先配制的液體藥物緩慢且持續(xù)地滴注入患者靜脈。

當(dāng)前，在對(duì)腫瘤、細(xì)菌感染以及術(shù)后疼痛等進(jìn)行治療時(shí)，常使用化療藥物、抗生素、鎮(zhèn)痛藥等大劑量、短半衰期藥物。患者往往需要住院進(jìn)行靜脈輸液，或多次進(jìn)行藥物皮下注射，以實(shí)現(xiàn)恒定給藥。

2021年初，顧臻團(tuán)隊(duì)注意到一名急性髓系白血病患者由于長(zhǎng)時(shí)間輸液，手臂出現(xiàn)大范圍紅腫和淤青。在急性髓系白血病治療初期，患者需要連續(xù)72小時(shí)通過靜脈輸液的方式進(jìn)行給藥治療，再加上其凝血功能受損，使治療過程較為痛苦，影響了患者的精神狀態(tài)。

根據(jù)該病例，顧臻與主鴻鵠進(jìn)行了深入探討，研究如何能讓輸液治療更加便捷高效，以減輕患者的痛苦。“我們思考是否可以‘繞開’靜脈穿刺，開發(fā)一種采用透皮方式給藥的器械。”顧臻說，然而，如何改變傳統(tǒng)靜脈輸液藥物的儲(chǔ)存形式，擺脫輸液對(duì)重力或電子泵等驅(qū)動(dòng)方式的依賴，成為擺在團(tuán)隊(duì)面前的難點(diǎn)。

微型“輸液瓶”緩釋藥物

受到緩釋膠囊作用原理的啟發(fā)，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)決定將滲透泵技術(shù)與透皮微針器械開展創(chuàng)新集成，經(jīng)過3年打磨，研制出貼敷式輸注貼。這款貼敷式輸注貼可裝載超過2克的藥物，內(nèi)部分成藥腔和水腔兩層，藥腔側(cè)連有3根長(zhǎng)度小于2毫米、直徑約0.2毫米的空心微針。相比傳統(tǒng)輸液器，貼敷式輸注貼的一大特點(diǎn)就是輕巧便攜，可以像使用創(chuàng)可貼一樣直接貼在皮膚上，直接透過皮膚給藥。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了專用模具，將治療急性髓系白血病的化療藥物阿糖胞苷通過特殊壓片工藝裝入藥腔。在用藥時(shí)，使用藥械盒中配備的注射器將專用溶劑注入水腔，溶劑能夠穿過半透膜進(jìn)入藥腔從而溶解藥物，利用藥腔與水腔產(chǎn)生的滲透壓差作為驅(qū)動(dòng)力，使藥物溶液可以借助中空微針陣列以穩(wěn)定速度遞送到人體內(nèi)。

“這項(xiàng)成果采用的固態(tài)壓片載藥技術(shù)，可提高小分子、多肽和蛋白藥物在常溫條件下的穩(wěn)定性，在常溫儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)谋憬菪陨暇哂忻黠@優(yōu)勢(shì)。”該成果主要發(fā)明人之一、浙江大學(xué)藥學(xué)院研究員趙升說。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，一片裝載阿糖胞苷或糖尿病治療藥物艾塞那肽的貼敷式輸注貼，能夠在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)24小時(shí)持續(xù)給藥。與皮下注射相比，貼敷式輸注貼在抑制腫瘤和降低血糖方面表現(xiàn)出顯著效果。其中，阿糖胞苷輸注貼在大動(dòng)物模型體內(nèi)可穩(wěn)定釋放225毫克的藥物，足以滿足臨床治療中成年患者每日150毫克至300毫克的劑量需求，其有效持續(xù)時(shí)間為皮下注射的3倍。

趙升告訴記者，貼敷式輸注貼比較適用于一些感染性疾病、代謝性疾病的治療，例如抗生素的輸注等。現(xiàn)有的設(shè)計(jì)規(guī)格可滿足多數(shù)藥物在臨床上1天的使用劑量。目前，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)已在多種動(dòng)物模型上驗(yàn)證了貼敷式輸注貼對(duì)抗腫瘤藥物、降糖藥物等藥物的大劑量長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定控釋。貼敷式輸注貼所使用的每一種原材料都已獲得藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)，產(chǎn)品的安全性得到了保障。

此外，該輸注貼還能夠通過部件組裝的方式實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，匹配工業(yè)滅菌和封裝工藝設(shè)計(jì)。“我們期待這一技術(shù)能在臨床疾病治療中發(fā)揮更多作用，不僅可用于小分子藥物的穩(wěn)定輸注，還能用于多肽、蛋白質(zhì)及核酸等藥物的持續(xù)釋放，幫助治療感染性疾病、腫瘤、心腦血管疾病及糖尿病等。”張宇琪說，這款輸注貼有望應(yīng)用于病患居家、出行、工作等場(chǎng)景，且由于不依賴重力，將來甚至可用于太空醫(yī)療，使給藥更加便捷。

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新型給藥技術(shù)方興未艾

近年來，國(guó)內(nèi)在新型給藥方式領(lǐng)域不斷創(chuàng)新，有望提高藥物療效，降低藥物不良反應(yīng)，提升患者的用藥體驗(yàn)。

納米工程藥物遞送系統(tǒng)是一種利用納米技術(shù)實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)遞送的新型給藥方式。例如，浙江中醫(yī)藥大學(xué)和浙江大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種治療癲癇的納米工程藥物遞送系統(tǒng)。該系統(tǒng)將藥物苯妥英鈉包裹在由聚吡咯和聚多巴胺組成的納米載體中，可顯著提高給藥系統(tǒng)的電刺激敏感性。與傳統(tǒng)口服藥物不同，該系統(tǒng)通過注射給藥。在患者癲癇發(fā)作時(shí)，大腦異常放電產(chǎn)生的電場(chǎng)能夠觸發(fā)納米載體的電刺激響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)藥物的腦部精準(zhǔn)遞送，且治療劑量遠(yuǎn)低于口服藥物劑量。

透皮給藥技術(shù)是一種通過皮膚吸收藥物的新型給藥方式。例如，新型乳化技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)脂溶性藥物的均勻乳化包裹，使得藥物具備透皮能力，可穿過血管壁進(jìn)入血液。目前，利用該技術(shù)生產(chǎn)的利斯的明透皮貼劑已在臨床上用于治療輕中度阿爾茨海默病。多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，其藥物有效濃度與口服藥物相當(dāng)，且能避免口服藥物的副作用。

此外，其他新型給藥方式的研究也正在開展。例如，在腦部疾病治療領(lǐng)域，有團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)腦深部刺激給藥技術(shù)，該技術(shù)可精準(zhǔn)定位腦部病變區(qū)域，利用微電流刺激促進(jìn)藥物分子通過血腦屏障，為腦部疾病患者帶來新的治療選擇。