近日，中山大學附屬第七醫(yī)院何裕隆、張常華教授團隊在《自然》雜志發(fā)表最新研究成果。研究首次揭示了一種DNA修復蛋白（NBS1）蛋白乳酸化修飾在腫瘤化療耐藥中的關鍵調(diào)控作用，解開了腫瘤糖代謝和耐藥機制百年謎題。

“研究不僅揭示了腫瘤細胞如何通過糖代謝抵抗化療，還篩選出一種能有效阻斷腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性的靶向藥物，將對腫瘤診斷與治療產(chǎn)生深遠影響。研究還為腫瘤免疫治療、腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移等問題研究開辟了新視角，有望突破腫瘤化療耐藥治療的瓶頸。”張常華說。

腫瘤放化療是目前癌癥臨床治療的一種常規(guī)手段，腫瘤患者在接受放化療、靶向藥物治療初期通常能取得很好的療效。但伴隨著療程增加，腫瘤細胞會逐漸產(chǎn)生耐藥性，治療效果大打折扣。據(jù)張常華介紹，這是因為腫瘤細胞在受到化療藥物攻擊時，會緊急啟動“自我保護”機制，迅速升級防御系統(tǒng)，繼續(xù)生長和擴散。

腫瘤細胞為何會具有如此強的自我修復和應變能力？腫瘤細胞的耐藥機制何以破解？

100多年前就有科學家指出，腫瘤細胞與正常細胞不同，無論在有氧還是無氧環(huán)境下，它們都會通過糖酵解途徑代謝，并產(chǎn)生大量乳酸。但百年來醫(yī)學界一直無法解釋清楚，腫瘤細胞為何會通過這種高消耗低產(chǎn)能的方式進行代謝。

2019年，一篇發(fā)表在《自然》雜志上的論文吸引了研究團隊成員陳恒星博士的注意。該研究稱，乳酸可以作為酰化修飾的供體，調(diào)控底物蛋白功能。一直以來，乳酸被視為一種“代謝廢物”，并未引起過多關注，而這篇論文恰好指出乳酸并非毫無用處。這啟發(fā)陳恒星思考“腫瘤細胞產(chǎn)生大量乳酸，到底是用來干什么”。

在此背景下，研究團隊圍繞三大關鍵科學問題開展研究：乳酸是否以乳酸化修飾的形式參與腫瘤進展過程？是否會在腫瘤化療耐藥過程中發(fā)揮重要作用，其具體機制是什么？能否通過干預乳酸化修飾逆轉(zhuǎn)化療耐藥？

原來，腫瘤細胞在利用乳酸進行“自救”。歷時四年，研究團隊通過蛋白質(zhì)組、代謝組和乳酸化修飾組學等開展實驗論證。通過分析新輔助化療敏感或耐藥的胃癌腫瘤組織標本，發(fā)現(xiàn)在耐藥腫瘤組織中，糖酵解通路顯著上調(diào)，乳酸水平顯著上升。研究結果顯示，乳酸在腫瘤細胞中可通過促進乳酸化過程，增強腫瘤細胞DNA的損傷修復能力。當腫瘤細胞受到放化療的損傷時，它們可以快速修復受損的DNA，從而降低放化療的效果，導致耐藥發(fā)生。這解答了腫瘤細胞有氧糖酵解功能作用這一困擾全球醫(yī)學界的百年謎題。