“我們找到了一群特殊的人類有核紅細胞，它們‘外套’上鑲嵌著CD63的標記。”中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）研究員石莉紅解釋，這些紅細胞能“調控”免疫細胞釋放炎性因子，參與人體的免疫反應。

　　6月27日，國際期刊《自然·免疫學》刊載了這一革新認知的研究。傳統觀點認為，人紅細胞是一群均質性攜氧細胞，對它參與人體免疫反應能力的了解非常少。

　　人體哪些紅細胞能“調控”免疫系統？這個特別的群體又是怎么被發現的呢？6月29日，科技日報記者聯系采訪了研究團隊的主要成員。

　　高精細度的人紅細胞圖譜

　　在找到這群具有免疫調控特征的有核紅細胞之前，研究團隊還不能確定它確實存在。

　　“在人們的常規認知中，人體血液中的紅細胞是沒有功能種類之分的，只是通常會根據其成熟度或形態對其進行分類。”論文第一作者徐長祿博士告訴科技日報記者，在此前的一些研究中人們感覺到紅細胞可能是能夠被“分群”的（類似于蟻群中的工蟻、兵蟻等各司其職），紅細胞很可能承擔不同的任務，這種特征被稱為“功能異質性”。

　　究竟是不是這樣呢？學術研究需要從細胞、分子水平等給出實證。

　　如果對人體發育過程中每一代表性位點的紅細胞進行分子水平上的單細胞分析，就能對人類紅細胞做一個高精度的“摸底”，得到紅細胞的分子全景圖。

　　2017年前后，單細胞測序技術逐步成熟，石莉紅決定帶領團隊開展人紅細胞分子全景圖的繪制工作。這是一個工作量巨大的研究工作，團隊克服了樣本獲取的重重困難，收集到了人體多個發育階段的紅細胞進行單細胞RNA-seq測序分析，對數據進行分析。原始數據總量高達約3TB。

　　“全景圖”高精度地繪制了不同發育階段紅細胞“從出生到成熟”整個過程中的主要細胞活動。團隊發現人紅細胞存在發育階段維度的差異，為 “人類紅細胞存在異質性”找到了更多的證據。

　　帶有獨特標記的免疫型紅細胞

　　“全景圖”的背后是值得深度挖掘的大量生物信息學數據。

　　“我們首先基于轉錄組數據對各個紅細胞亞群進行了定義，然后通過分析找到了每個細胞亞群中特征性高表達的基因。” 徐長祿對科技日報記者表示，具有免疫調控功能的紅細胞亞群有一個共同的特征，就是CD63基因有著更高的表達水平，因此，CD63可以用于代表免疫調控紅細胞亞群，成為人們識別它們的標記。

　　為了證明帶有CD63標記的有核紅細胞確實參與到了人體的免疫活動中，團隊回過頭來進行驗證。通過分選出CD63表達的有核紅細胞亞群，并將其與不同的免疫細胞群體共孵育，團隊進一步證實了它們確實顯著促進了免疫細胞中炎癥因子的分泌。

　　“從分子機理而言，我們初步的分析數據顯示免疫調控功能紅細胞可以通過‘受配體對’的方式調控免疫細胞的炎性因子釋放。免疫調控紅細胞兼具了紅細胞和免疫細胞雙重調控網絡，起到了‘樞紐’的作用。”徐長祿說，未來將開展更進一步的體內功能實驗進行驗證。

　　研究助力批量體外生成紅細胞

　　由于血液短缺，人類一直在探索體外大量生產功能性紅細胞的技術。此次研究也為紅細胞體外生產提供了堅實的理論基礎。

　　“體外生成血細胞是再生醫學的重要部分，國際上也有很多團隊在不斷優化體外造血系統。就紅細胞而言，目前仍無法大批量生成功能性紅細胞以應用于臨床。”徐長祿解釋，團隊通過比較體內外紅細胞的差異，發現體外系統產生的紅細胞存在著諸多代謝異常和過度的細胞凋亡和自噬。因此，未來針對這些異常進行改造有望改善體外紅細胞生成體系，以達到最終批量生成功能性紅細胞的目的。