“我們找到了一群特殊的人類有核紅細胞，它們‘外套’上鑲嵌著CD63的標記。”中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）研究員石莉紅解釋，這些紅細胞能“調控”免疫細胞釋放炎性因子，參與人體的免疫反應。

　　6月27日，國際期刊《自然·免疫學》刊載了這一革新認知的研究。傳統(tǒng)觀點認為，人紅細胞是一群均質性攜氧細胞，對它參與人體免疫反應能力的了解非常少。

　　人體哪些紅細胞能“調控”免疫系統(tǒng)？這個特別的群體又是怎么被發(fā)現的呢？6月29日，科技日報記者聯(lián)系采訪了研究團隊的主要成員。

　　高精細度的人紅細胞圖譜

　　在找到這群具有免疫調控特征的有核紅細胞之前，研究團隊還不能確定它確實存在。

　　“在人們的常規(guī)認知中，人體血液中的紅細胞是沒有功能種類之分的，只是通常會根據其成熟度或形態(tài)對其進行分類。”論文第一作者徐長祿博士告訴科技日報記者，在此前的一些研究中人們感覺到紅細胞可能是能夠被“分群”的（類似于蟻群中的工蟻、兵蟻等各司其職），紅細胞很可能承擔不同的任務，這種特征被稱為“功能異質性”。

　　究竟是不是這樣呢？學術研究需要從細胞、分子水平等給出實證。

　　如果對人體發(fā)育過程中每一代表性位點的紅細胞進行分子水平上的單細胞分析，就能對人類紅細胞做一個高精度的“摸底”，得到紅細胞的分子全景圖。

　　2017年前后，單細胞測序技術逐步成熟，石莉紅決定帶領團隊開展人紅細胞分子全景圖的繪制工作。這是一個工作量巨大的研究工作，團隊克服了樣本獲取的重重困難，收集到了人體多個發(fā)育階段的紅細胞進行單細胞RNA-seq測序分析，對數據進行分析。原始數據總量高達約3TB。

　　“全景圖”高精度地繪制了不同發(fā)育階段紅細胞“從出生到成熟”整個過程中的主要細胞活動。團隊發(fā)現人紅細胞存在發(fā)育階段維度的差異，為 “人類紅細胞存在異質性”找到了更多的證據。

　　帶有獨特標記的免疫型紅細胞

　　“全景圖”的背后是值得深度挖掘的大量生物信息學數據。

　　“我們首先基于轉錄組數據對各個紅細胞亞群進行了定義，然后通過分析找到了每個細胞亞群中特征性高表達的基因。” 徐長祿對科技日報記者表示，具有免疫調控功能的紅細胞亞群有一個共同的特征，就是CD63基因有著更高的表達水平，因此，CD63可以用于代表免疫調控紅細胞亞群，成為人們識別它們的標記。

　　為了證明帶有CD63標記的有核紅細胞確實參與到了人體的免疫活動中，團隊回過頭來進行驗證。通過分選出CD63表達的有核紅細胞亞群，并將其與不同的免疫細胞群體共孵育，團隊進一步證實了它們確實顯著促進了免疫細胞中炎癥因子的分泌。

　　“從分子機理而言，我們初步的分析數據顯示免疫調控功能紅細胞可以通過‘受配體對’的方式調控免疫細胞的炎性因子釋放。免疫調控紅細胞兼具了紅細胞和免疫細胞雙重調控網絡，起到了‘樞紐’的作用。”徐長祿說，未來將開展更進一步的體內功能實驗進行驗證。

　　研究助力批量體外生成紅細胞

　　由于血液短缺，人類一直在探索體外大量生產功能性紅細胞的技術。此次研究也為紅細胞體外生產提供了堅實的理論基礎。

　　“體外生成血細胞是再生醫(yī)學的重要部分，國際上也有很多團隊在不斷優(yōu)化體外造血系統(tǒng)。就紅細胞而言，目前仍無法大批量生成功能性紅細胞以應用于臨床。”徐長祿解釋，團隊通過比較體內外紅細胞的差異，發(fā)現體外系統(tǒng)產生的紅細胞存在著諸多代謝異常和過度的細胞凋亡和自噬。因此，未來針對這些異常進行改造有望改善體外紅細胞生成體系，以達到最終批量生成功能性紅細胞的目的。