青霉素作為人類邁入抗生素時(shí)代的“帶頭大哥”，從1928年被發(fā)現(xiàn)到如今近一個(gè)世紀(jì)，幾乎到了婦孺皆知的程度；但“抗菌界”歷經(jīng)多輪迭代發(fā)展之后，很多人似乎對(duì)青霉素這一“抗菌老將”產(chǎn)生了“審美疲勞”，甚至逐漸將其遺忘；尤其是在我國(guó)基層醫(yī)院，其使用量卻近年來(lái)幾乎呈斷崖式減少。

　　殊不知，在臨床上，青霉素至今仍是很多感染性疾病的首選藥物，作為一款經(jīng)典老藥，自1942年大批量應(yīng)用于臨床70年以來(lái)，在當(dāng)前新的抗生素不斷出現(xiàn)的行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)下，青霉素不僅魅力依舊，而且仍在不斷地拓展著新的臨床適用范圍。

　　抗菌：青霉素仍然不可替代

　　喜新厭舊是人性的自然規(guī)律。青霉素作為一種最為“資深”的抗生素，在人類這種普遍的下意識(shí)的“趨新意識(shí)”下，在臨床治療發(fā)揮了長(zhǎng)達(dá)70年的威力之后，就注定了它必然會(huì)被“審美疲勞”，而逐漸遭到冷落。

　　然而，國(guó)內(nèi)外的醫(yī)藥學(xué)專家一直未停止過(guò)對(duì)于青霉素的相關(guān)研究。我國(guó)專家錢炳俊等科研人員2018年發(fā)表的一項(xiàng)研究綜述披露，就青霉素的殺菌機(jī)理而言，青霉素如今仍然居于不可替代的地位。在低滲環(huán)境下，細(xì)菌會(huì)自發(fā)吸入外界的水分，發(fā)生膨脹，而細(xì)胞壁就好像是高壓鍋的“鎖”，防止細(xì)菌炸裂。一旦細(xì)胞壁發(fā)生缺陷，細(xì)菌自然就會(huì)發(fā)生漲裂，從而死亡。但是，人體組織十分復(fù)雜，細(xì)菌在人體組織中往往處于一個(gè)等滲狀態(tài)。也就是說(shuō)，即使細(xì)菌的細(xì)胞壁被破壞了，也不大會(huì)發(fā)生裂解。而很有意思的是，青霉素能用其他手段防止細(xì)菌增長(zhǎng)，并讓它們死亡。因此，長(zhǎng)期以來(lái)，青霉素類藥物的殺菌機(jī)制仍是學(xué)界長(zhǎng)盛不衰的研究熱點(diǎn)，其抗菌效用仍然不可替代。

　　首選：無(wú)法撼動(dòng)的抗菌地位

　　北京朝陽(yáng)醫(yī)院呼吸科主任林俊嶺教授介紹說(shuō)：“青霉素在臨床上是一種應(yīng)用范圍廣泛、毒性低、效率高的抗生素，雖然目前‘抗生素家族’已經(jīng)有了很多新成員，但作為資格最老的抗生素，青霉素的抗菌地位仍然是無(wú)法撼動(dòng)的�！�

　　林俊嶺教授進(jìn)一步解釋說(shuō)，青霉素在以下感染中是作為臨床上的首選藥物的：一是溶血性鏈球菌感染，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱等；二是肺炎鏈球菌感染，如肺炎、中耳炎、腦膜炎等；三是不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌感染；四是炭疽；五是破傷風(fēng)、氣性壞疽等梭狀芽孢桿菌感染；六是梅毒、包括先天性梅毒；七是鉤端螺旋體病；八是回歸熱、白喉等疾病，此外青霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合用于治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎，也是臨床上的首選項(xiàng)。

　　效果：大牌、老牌藥物無(wú)差異

　　北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院藥學(xué)中心主任華國(guó)棟教授認(rèn)為：“青霉素自被應(yīng)用于臨床之后，幾十年來(lái)一直無(wú)愧于‘抗菌明星’的稱號(hào)，一直擁有無(wú)法撼動(dòng)的市場(chǎng)地位�！鼻嗝顾仉m然能殺滅各種病菌，但對(duì)人體幾乎沒(méi)有毒性，因此是迄今為止在臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗生素。

　　西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院副主任藥師董海燕曾介紹，一項(xiàng)研究顯示，住院的肺炎兒童不論其是否接受了像頭孢曲松鈉或頭孢噻肟這類“大牌”抗菌藥物的治療，還是像青霉素或氨芐青霉素這類“老牌”抗菌藥物的治療，都會(huì)產(chǎn)生一樣的效果。而且，青霉素仍是溶血性鏈球菌感染、肺炎鏈球菌感染以及不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌感染的首選“經(jīng)典”藥物。

　　患者：有病用藥應(yīng)遵醫(yī)囑

　　北京中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科主任董濤表示：“在臨床用藥原則上，一直有‘能用低級(jí)的就不用高級(jí)的’之說(shuō)。當(dāng)然，這種‘高級(jí)’、‘低級(jí)’之分，并不指藥物的療效，而是指藥物的‘新老程度’，抗生素的廣譜、窄譜，一個(gè)醫(yī)療方案中用藥品類的多少等等。青霉素作為一種抗菌藥物，也有著自身的特征，它在臨床上的適用性一直是很廣泛的。所以，作為患者，在生病時(shí)一定要遵醫(yī)囑對(duì)癥下藥，切莫自以為是，要求醫(yī)生使用一些所謂‘新牌的’‘先進(jìn)的’抗菌藥物�！�

　　董濤表示，近些年來(lái)，就抗生素的臨床應(yīng)用而言，患者或患者家屬經(jīng)常會(huì)與醫(yī)生‘商榷’，指著網(wǎng)上搜索來(lái)的一些信息，要求醫(yī)生改變用藥方案。實(shí)際上，有些疾病用青霉素治療的作用就已經(jīng)很好，但總有患者或患者家屬希望用更高級(jí)的抗菌藥物；甚至一些患者輸液必用頭孢菌素類，這種情況在平時(shí)幾乎每天都會(huì)遇到。其中原因不外乎兩點(diǎn)：一是大家對(duì)青霉素的作用“不求甚解”，認(rèn)為是自己從小生病總用青霉素，這么多年了還用這樣的老藥，對(duì)青霉素?zé)o端地產(chǎn)生不信任感。二是主觀地認(rèn)為有病用藥，越“貴”、或者說(shuō)越“高級(jí)”的藥療效越好，副作用也一定越小。其實(shí)這些觀念往往是十分錯(cuò)誤的。

　　林俊嶺教授則強(qiáng)調(diào)，青霉素在醫(yī)療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用中做出了巨大的貢獻(xiàn)，但隨著青霉素應(yīng)用范圍的逐漸擴(kuò)大，臨床醫(yī)生對(duì)此藥藥效的依賴性增大，早些年曾造成濫用抗生素現(xiàn)象的發(fā)生。過(guò)度使用藥物會(huì)致使細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性，還會(huì)為患者帶來(lái)不同程度的副作用。這也是一些患者排斥青霉素的重要原因。但是，臨床合理用藥事關(guān)疾病療效甚至患者的健康安全，因此，患者對(duì)醫(yī)生用藥方案的尊重十分重要，也十分必要；切不可盲目自負(fù)，擅作主張，要求醫(yī)生改變用藥方案。

　　前瞻：青霉素研究進(jìn)入“靶向時(shí)代”

　　當(dāng)談及青霉素這一“老牌抗菌名將”作用機(jī)制的研究近況和發(fā)展前景，華國(guó)棟教授介紹說(shuō)：近年來(lái)，研究工作開展得廣泛而又深入。就各方面的研究成果而言，截至目前可以劃分為三個(gè)時(shí)期：一是基于青霉素臨床效果的研究，二是基于細(xì)菌的形態(tài)學(xué)研究，三是基于靶向分子學(xué)的研究�！�

　　華國(guó)棟教授還介紹說(shuō)——

　　第一階段關(guān)于青霉素臨床效果的研究。概括來(lái)說(shuō)，這一階段的主要研究成果體現(xiàn)在三個(gè)方面：一是發(fā)現(xiàn)青霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用效果要優(yōu)于革蘭陰性菌；二是發(fā)現(xiàn)青霉素對(duì)正在增殖的細(xì)菌殺菌效果較好，而對(duì)靜止期的細(xì)菌無(wú)效；三是發(fā)現(xiàn)青霉素能夠誘導(dǎo)細(xì)胞形態(tài)的改變。

　　第二階段的主要研究成果是隨著對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁組成成分的了解而取得的。細(xì)菌的形狀是由細(xì)胞壁決定的。革蘭陽(yáng)性細(xì)胞壁由肽聚糖和胞壁酸構(gòu)成，革蘭陰性菌細(xì)胞壁由肽聚糖和外膜構(gòu)成。青霉素能自由通過(guò)革蘭陽(yáng)性菌的細(xì)胞壁；而且，革蘭陰性菌的細(xì)胞壁是進(jìn)入革蘭陰性菌的主要途徑。此階段的研究奠定了青霉素作為治療革蘭陰性球菌尤其是奈瑟菌屬的首選藥的臨床地位。

　　近些年來(lái)，基于細(xì)菌細(xì)胞壁可以選擇性透過(guò)青霉素的基礎(chǔ)上，有關(guān)青霉素作用機(jī)制的研究發(fā)展到了基于靶向分子學(xué)的研究領(lǐng)域。其主要研究結(jié)果是闡明了青霉素的作用位點(diǎn)是青霉素結(jié)合蛋白。研究發(fā)現(xiàn)青霉素與不同細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合引起了細(xì)菌形態(tài)學(xué)改變。

　　華國(guó)棟教授還表示，此前，有研究發(fā)現(xiàn)了青霉素對(duì)細(xì)菌實(shí)施毀滅性攻擊的一種新策略，利用青霉素靶向作用細(xì)菌細(xì)胞壁上的這種非必需酶類可以殺滅細(xì)菌的細(xì)胞，是一種有望幫助開發(fā)抵御細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的新療法。

　　華國(guó)棟教授說(shuō)，青霉素是一種強(qiáng)大的抗生素，但其容易受到細(xì)菌耐藥的影響。但這項(xiàng)研究揭示了青霉素對(duì)細(xì)菌的一種新型作用機(jī)制，或許還可以幫助我們尋找更多的靶向作用細(xì)胞壁的新藥分子以及開發(fā)更多的治療細(xì)菌性感染的療法。

　　品質(zhì)：一致性評(píng)價(jià)保證仿制藥安全

　　據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，日本有17.2%的醫(yī)生和37.2%的患者不愿意使用仿制藥，其原因主要與療效和安全性的差異有關(guān)。因此，保證仿制藥與原研制劑在治療中具有相同的有效性和安全性就成為重中之重。

　　2015年8月18日，國(guó)務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，將“提高仿制藥質(zhì)量，加快仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”作為改革藥品審評(píng)審批制度的五大目標(biāo)之一；以2016年3月5日國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》為節(jié)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)以生物等效為目標(biāo)的口服制劑一致性評(píng)價(jià)工作蓬勃開展；2017年12月CED一致性評(píng)價(jià)辦公室又發(fā)布了《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求(征求意見稿)》，揭開了注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)的大幕。

　　注射劑一致性評(píng)價(jià)的壁壘和難度也要明顯高于口服，國(guó)家藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，目前僅有山東魯抗醫(yī)藥一家的注射用青霉素鈉通過(guò)了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。青霉素過(guò)評(píng)，為患者吃下一粒定心丸，能有效保障更多患者的用藥需求。（劉志學(xué)）