研究團隊利用骨鈣素敲除基因模型、GPR37基因敲除動物模型，驗證了骨鈣素能夠通過GPR37調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細胞分化和髓鞘化的作用，這為以骨鈣素作為外周潛在靶點治療中樞髓鞘病變提供了實驗依據(jù)。

　　長期以來，人們認為骨骼只是一種具有支撐和保護作用的器官，然而近20年來，逐漸有研究發(fā)現(xiàn)，骨骼還能作為一種分泌器官，通過分泌不同的骨源因子，對骨以外的各類器官產(chǎn)生影響，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、能量代謝等方面具有調(diào)控功能。

　　10月22日，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院腦認知與腦疾病研究所李翔團隊的最新研究成果發(fā)表于《科學》子刊《科學進展》上。該研究團隊歷時4年，發(fā)現(xiàn)了骨鈣素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的少突膠質(zhì)細胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，并首次界定了介導骨鈣素這一新中樞功能的全新受體——G蛋白偶聯(lián)受體（GPR37）。

　　骨鈣素對髓鞘主要構(gòu)成成分有重要影響

　　如果將神經(jīng)元的軸突比喻為天線，那么髓鞘就是天線外層的絕緣層，對神經(jīng)元的信號傳導起著保護作用。在大腦中，除了有數(shù)以億計的神經(jīng)元細胞外，還存在眾多膠質(zhì)細胞，起著連接和支持各種神經(jīng)成分、分配營養(yǎng)物質(zhì)、參與修復(fù)和吞噬的作用，而少突膠質(zhì)細胞是形成中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的關(guān)鍵細胞。

　　作為形成中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的關(guān)鍵細胞，少突膠質(zhì)細胞對維持神經(jīng)元正常功能，形成絕緣的髓鞘結(jié)構(gòu)、協(xié)助生物電信號的跳躍式高效傳遞具有非常關(guān)鍵的作用。少突膠質(zhì)細胞的功能異常則可能使髓鞘結(jié)構(gòu)受損，造成髓鞘病變和神經(jīng)元損傷并導致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，引發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病，如多發(fā)性硬化癥等。

　　在研究初期，研究團隊利用敲除了骨鈣素基因的小鼠，通過免疫染色、蛋白雜交、電鏡分析的方式發(fā)現(xiàn)，當小鼠被敲除骨鈣素基因后，其神經(jīng)元細胞的髓鞘厚度增加，科研人員由此確認了骨鈣素對髓鞘的主要構(gòu)成成分——少突膠質(zhì)細胞有重要影響，并進一步發(fā)現(xiàn)，骨鈣素的缺失，會影響少突膠質(zhì)細胞分化以及髓鞘化的功能。

　　“髓鞘隨著人體的發(fā)育而逐漸成熟，髓鞘太厚或太薄都是發(fā)育不良的表現(xiàn)，容易導致運動障礙，姿勢異常，感知、溝通及行為障礙，智力發(fā)育落后等各類疾病。當人體在進行直立、行走、坐下、跑步等動作時，在一定程度上會刺激骨頭分泌骨鈣素，進而影響髓鞘中少突膠質(zhì)細胞的分化功能，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生一定的調(diào)控作用。”李翔表示。

　　找到骨鈣素調(diào)控中樞神經(jīng)的“信號接收器”

　　究竟是什么接收了骨鈣素信號，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用？為進一步探索骨鈣素究竟與何種受體結(jié)合進而影響少突膠質(zhì)細胞，研究團隊利用RNA基因測序?qū)Ρ攘斯氢}素基因敲除小鼠與野生小鼠胼胝體區(qū)域的RNA表達，首次確定了GPR37為骨鈣素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的新受體。

　　漫長的人類科學史中，眾多科學家不懈努力建立起了人類基因組庫，這其中有一類“孤兒受體”，它們是被科學家發(fā)現(xiàn)，但又無法界定其作用和匹配物質(zhì)的受體。這其中就包括GPR37。

　　在驗證實驗中，研究團隊利用骨鈣素敲除基因模型、GPR37基因敲除動物模型，通過整合電鏡分析、免疫染色、行為分析等多學科研究手段，驗證了骨鈣素能夠通過GPR37調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細胞分化和髓鞘化的作用，這為以骨鈣素作為外周潛在靶點治療中樞髓鞘病變提供了實驗依據(jù)。

　　“我們利用各種基因敲除動物模型，并采用不同的研究手段，包括關(guān)鍵的電鏡分析、免疫染色、RNA測序等，通過與中國科學生物物理所、蔡司中國、華大基因合作，在不同技術(shù)手段下，相互驗證了本研究的重要成果。”李翔表示。

　　一直以來，科學家們不懈探索著骨鈣素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。如2013年，美國哥倫比亞大學弗蘭克·歐利等人的研究發(fā)現(xiàn)，骨鈣素能夠通過血腦屏障作用于神經(jīng)元，調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對大腦認知記憶功能產(chǎn)生影響。然而，目前對骨源性因子調(diào)節(jié)骨外器官,特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的具體機制尚不十分清楚。

　　研究團隊首次界定了骨鈣素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)中的新受體。通過深入探究骨鈣素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的內(nèi)在調(diào)控機制，從尋找“外周—中樞”關(guān)鍵調(diào)控分子出發(fā)，為從調(diào)節(jié)骨功能及骨源性因子角度探索維持神經(jīng)系統(tǒng)功能新措施提供了理論依據(jù)，為相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床干預(yù)新策略和新靶點提供了科學依據(jù)。（劉傳書）