1月13日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》），加強藥品上市后變更管理。

這是我國首部專門針對藥品上市后變更設置的規(guī)范性文件。《辦法》緊扣《疫苗管理法》和新修訂《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監(jiān)督管理辦法》的立法宗旨和有關規(guī)定，進行制度銜接，明確藥品上市后變更的管理要求，規(guī)定由藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）承擔藥品上市后變更的主體責任。

鼓勵依法依規(guī)變更

制藥技術與科技進步和工業(yè)發(fā)展息息相關，新技術、新方法、新科技成果的不斷應用必然帶來藥品上市后變更。藥品上市后變更貫穿藥品全生命周期。

“企業(yè)主動變更和被動變更的情況都會發(fā)生，應該科學合理看待變更。”中國藥科大學國家藥物政策和醫(yī)藥產業(yè)經濟研究中心執(zhí)行副主任邵蓉表示。據浙江省藥監(jiān)局副局長邵元昌介紹，2019年浙江省共受理企業(yè)變更申請1100件。《辦法》對藥品上市后變更的態(tài)度鮮明，鼓勵依法依規(guī)變更。《辦法》第三條指出，持有人應主動開展藥品上市后研究，實現(xiàn)藥品全生命周期管理。鼓勵持有人運用新生產技術、新方法、新設備、新科技成果，不斷改進和優(yōu)化生產工藝，持續(xù)提高藥品質量，提升藥品安全性、有效性和質量可控性。

在藥品上市許可持有人制度全面實施背景下，《辦法》明確，持有人是藥品上市后變更管理的責任主體，應建立藥品上市后變更控制體系，制定實施持有人內部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求，結合產品特點，經充分研究、評估和必要的驗證后確定變更管理類別。《辦法》特別指出，藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響。對此，江蘇省藥監(jiān)局藥品安全總監(jiān)于萌深表贊同：“企業(yè)對自己的產品最清楚，對變更也最清楚，理應是變更的責任主體。”浙江醫(yī)藥股份有限公司副總裁、質量總監(jiān)朱金林也表示，持有人理應是變更管理的責任主體。

對變更實施分類管理

在具體實踐中，藥品上市后變更包括持有人變更、生產場地變更、生產工藝變更等多種情形。

之前的法規(guī)文件中規(guī)定，生產場地變更，企業(yè)內部變更生產場地需提交補充申請，委托生產等生產單位變更由省級藥品監(jiān)管部門審批。生產工藝變更，改變影響藥品質量的生產工藝的，需報國家藥監(jiān)局藥品審評中心審核批準；對于企業(yè)判定不影響藥品質量的變更，要求在藥品再注冊前報省級藥監(jiān)局備案。“之前關于變更的規(guī)定散落在不同法規(guī)中，企業(yè)期待對變更進行統(tǒng)一規(guī)范管理。”浙江華海藥業(yè)股份有限公司總裁助理林麗紅表示。

新修訂《藥品管理法》對藥品上市后變更的管理發(fā)生了變化，規(guī)定持有人可以轉讓藥品上市許可；對藥品生產過程中的變更實行分類管理。

《辦法》將藥品上市后變更分為注冊管理事項變更和生產監(jiān)管事項變更。對于注冊管理事項變更，根據法律法規(guī)要求和變更對藥品安全性、有效性和質量可控性可能產生影響的風險程度，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更，分別按照《藥品注冊管理辦法》等有關規(guī)定，經批準、備案后實施或報告。對于生產監(jiān)管事項變更，按照《藥品生產監(jiān)督管理辦法》的有關規(guī)定執(zhí)行。

明晰變更管理路徑

在實踐中，持有人變更、生產場地變更和生產過程中的變更常常伴隨在一起，變更申請路徑也不盡相同。《辦法》統(tǒng)籌持有人變更、生產場地變更和生產過程中的變更路徑，便于持有人實際操作。

《辦法》規(guī)定，申請變更境內生產藥品的持有人，受讓方應在取得相應生產范圍的藥品生產許可證后，向國家藥監(jiān)局藥審中心提出補充申請。轉讓的藥品通過藥品生產質量管理規(guī)范符合性檢查，符合產品放行要求的，可以上市銷售。

藥品生產場地包括持有人自有的生產場地或其委托生產企業(yè)相應的生產場地。藥品生產場地變更是指生產地址的改變或新增，或同一生產地址內的生產場地的新建、改建、擴建。

境內持有人或者藥品生產企業(yè)內部變更以及境內持有人變更生產企業(yè)（包括變更受托生產企業(yè)、增加受托生產企業(yè)、持有人自行生產變更為委托生產、委托生產變更為自行生產）的，由持有人向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出申請，按要求辦理《藥品生產許可證》變更后，省級藥品監(jiān)管部門憑變更后《藥品生產許可證》對注冊批準證明文件相關信息進行更新。境外生產藥品生產場地變更，且變更后場地仍在境外的，向藥審中心提出補充申請或備案。《辦法》要求，生產場地變更后，藥品的處方、生產工藝、質量標準等應與原藥品一致，持有人應確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產出與原藥品質量一致的產品。

此外，藥品生產過程中發(fā)生的變更，還應按照變更技術指導原則要求進行研究，經批準、備案后實施或報告。藥品說明書和標簽的變更管理按照相關規(guī)定和技術要求進行。原料藥上市后變更方面，已經通過審評審批的原料藥發(fā)生變更的，參照藥品上市后變更管理。尚未進入審評程序的原料藥發(fā)生變更的，可以通過登記平臺更新相關資料。

允許變更類別調整

《辦法》對變更實施分類管理，變更類別的判定自然是各方關注。變更類別的判定與技術指導原則的原則性規(guī)定、持有人對變更研究程度以及持有人自身對品種的熟悉程度均密切相關。整體而言，變更類別判定應基于科學研究。《辦法》明確持有人是變更類別判定的責任主體。

《辦法》確定了變更管理類別確認的一般原則，即變更管理類別在法律、法規(guī)中有明確規(guī)定或技術指導原則中已有明確要求的，持有人一般應根據有關規(guī)定確定變更類別。由于變更情形千變萬化，任何技術指導原則均無法面面俱到。因此，《辦法》還指出，變更情形在法律、法規(guī)或技術指導原則中未明確變更管理類別的，持有人可在充分研究、評估和必要驗證的基礎上確定變更類別。

持有人仍無法確定變更管理類別的，可與省級藥品監(jiān)管部門進行溝通，省級藥品監(jiān)管部門應在20日內書面答復，意見一致的按規(guī)定實施。對是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應當按照審批類變更，向藥審中心提出補充申請。對屬于備案類變更和報告類變更意見不一致的，持有人應當按照備案類變更，向省級藥品監(jiān)管部門備案。

“對變更實施分類管理的本質是控制風險，變更分類判定并非絕對，辦法系統(tǒng)全面，有助于持有人和監(jiān)管部門共同管理風險。”先聲藥業(yè)董事長任晉生表示。《辦法》指出，持有人可以調整變更管理類別。從控制風險的角度出發(fā)，持有人降低技術指導原則中明確的變更管理類別，或降低持有人變更清單中的變更管理類別的，應與藥品監(jiān)管部門提前進行溝通確認。意見不一致的不得降低變更管理類別。

充分與實際銜接

藥品上市后變更一直在進行。《辦法》充分考慮新舊制度銜接，明確新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》實施前，持有人或生產企業(yè)按照原生產工藝變更管理的有關規(guī)定和技術要求經研究、驗證證明不影響藥品質量的已實施的變更，或經過批準、再注冊中已確認的工藝變更，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術要求重新申報。再次發(fā)生變更的，應按現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術要求執(zhí)行，并納入品種檔案。

鑒于實際操作中，各種變更可能同時存在。《辦法》在政策解讀問答中明確可以合并申報各種變更，也可以分開申報。

針對境外生產藥品轉境內生產，給予兩年過渡期，過渡期內持有人可以仍按照原技術轉讓程序提交補充申請，也可按照《辦法》第十條規(guī)定辦理。

考慮到生產實踐中企業(yè)實施變更時間往往晚于變更批準時間，《辦法》針對審批類變更設置原則上不超過6個月的實施過渡期，從而便于企業(yè)安排生產計劃。

需要特別指出的是，考慮到可能存在因持有人對變更的認知差異導致的變更分類管理不當現(xiàn)象，《辦法》明確藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)持有人已實施的變更研究和驗證結果不足以證明該變更科學、合理、風險可控，或者變更管理類別分類不當的，應當要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請，同時對已生產上市的藥品開展風險評估，采取相應風險控制措施。對于未經批準在藥品生產過程中進行重大變更、未按照規(guī)定對藥品生產過程中的變更進行備案或者報告的，按照《藥品管理法》相關規(guī)定依法處理。

記者了解到，無論是對變更給予過渡期政策，還是科學看待變更、為合理變更松綁，業(yè)界對新的變更辦法充滿期待，期待合理的變更政策為醫(yī)藥行業(yè)注入新的發(fā)展活力。