1月8日，國際權(quán)威期刊《自然通訊》雜志（Nature Communications）在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)研究所沈南教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果：《系統(tǒng)性紅斑狼瘡非編碼遺傳位點(diǎn)控制免疫細(xì)胞特異性增強(qiáng)子的表觀修飾調(diào)控疾病關(guān)鍵microRNA表達(dá)》。該研究整合了表觀遺傳學(xué)、3D基因組學(xué)及CRISPR技術(shù)，闡明了在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）發(fā)病關(guān)鍵通路中起重要調(diào)控作用的非編碼RNA在特定免疫細(xì)胞亞群中異常表達(dá)的分子遺傳學(xué)機(jī)制，為今后系統(tǒng)鑒定大量SLE非編碼遺傳因子的生物學(xué)功能及發(fā)展細(xì)胞特異性干預(yù)手段提供了新的研究范式。

據(jù)沈南介紹，SLE是一種多發(fā)于女性，能夠造成多個器官受損的慢性自身免疫性疾病，嚴(yán)重者可危及生命。但是該病的病因不明，而且目前缺乏有效的治愈手段。大量研究提示遺傳和環(huán)境因素與該病的發(fā)生密切相關(guān)，比如在SLE患病人群中，同卵雙胞胎的發(fā)病概率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于異卵雙胞胎。因此，對決定遺傳的基因組功能進(jìn)行研究將有助于揭示SLE的發(fā)病機(jī)制，開發(fā)新的預(yù)防和治療手段。

沈南研究團(tuán)隊(duì)一直聚焦于遺傳和SLE的相關(guān)研究。近年來，利用傳統(tǒng)的一代測序和先進(jìn)的二代測序以及外顯子測序等手段，發(fā)現(xiàn)了多個與SLE相關(guān)的疾病易感基因和位點(diǎn)，相關(guān)研究證實(shí)了SLE的遺傳易感性，并得到了國際同行的證實(shí)和廣泛關(guān)注。但是目前的研究顯示許多疾病易感位點(diǎn)作為遺傳標(biāo)簽而不是功能性的疾病位點(diǎn)存在，只有確定功能性的遺傳易感位點(diǎn)，解析其中的分子機(jī)制，才能為疾病的早發(fā)現(xiàn)，早診斷和治療提供新的思路。相關(guān)研究也一直是遺傳學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

在人類基因組中，非編碼序列占據(jù)99%，但這些非編碼序列并不是沒有功能的。比如增強(qiáng)子，作為非編碼序列的一部分，決定了基因能在哪一種細(xì)胞中表達(dá)以及細(xì)胞分化的命運(yùn)。有趣的是，遺傳發(fā)現(xiàn)的狼瘡遺傳易感位點(diǎn)大多位于非編碼區(qū)，而且位于增強(qiáng)子區(qū)域。基于上述發(fā)現(xiàn)，研究人員猜想位于增強(qiáng)子區(qū)域的疾病易感位點(diǎn)可能作為一個標(biāo)簽，提示基因組中哪些疾病易感位點(diǎn)是有功能的，哪些調(diào)控區(qū)域能夠參與SLE的發(fā)生發(fā)展。

為此，研究人員首先綜合利用遺傳學(xué)、表觀組學(xué)、高通量測序技術(shù)等多組學(xué)技術(shù)確定具有潛在調(diào)節(jié)功能的疾病易感位點(diǎn)。更為重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步通過CRISPR激活系統(tǒng)導(dǎo)入狼瘡病人的外周血細(xì)胞，可以靶向作用于遺傳易感位點(diǎn)所在的增強(qiáng)子，從而有效阻斷狼瘡病人干擾素通路的異常活化。

該研究展示了一種篩選功能性疾病易感位點(diǎn)和功能性調(diào)控元件的策略，并將自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異與自身免疫性疾病病因聯(lián)系起來，為自身免疫性疾病的治療提供了新的方向和靶點(diǎn)。（記者 王 春）