哪里有綠色，哪里就有生命。在人們意識到環(huán)保與可持續(xù)發(fā)展的重要性，追求“綠色發(fā)展”已成為勢不可擋新潮流的當(dāng)下，如何運用綠色技術(shù)解決制藥行業(yè)的環(huán)保問題，成為我國制藥企業(yè)迫切需要解決的難題。

綠色化學(xué)12條原則

綠色化學(xué)也被稱為環(huán)境友好化學(xué)或可持續(xù)化學(xué)，目前廣為接受的定義是由化學(xué)家Paul Anastas和John C. Warner共同提出的，將能減少或避免應(yīng)用和產(chǎn)生有害物質(zhì)的化學(xué)產(chǎn)品與工藝設(shè)計稱為綠色化學(xué)。上述兩位科學(xué)家還開創(chuàng)性地提出了綠色化學(xué)12條原則，即防止環(huán)境污染、提高原子經(jīng)濟性、盡量減少化學(xué)合成中的有毒原料和有毒產(chǎn)物、設(shè)計安全的化學(xué)品、使用安全的溶劑和助劑、提高能源經(jīng)濟性、原料的再利用、較少官能團的引入、新型催化劑的開發(fā)、產(chǎn)物的易降解性、以降低環(huán)境污染為宗旨的現(xiàn)場實際分析和防止生產(chǎn)事故的安全生產(chǎn)工藝。綠色化學(xué)12條原則為評判一個合成路線、一個生產(chǎn)過程和一個化合物是不是“綠色的”提供了依據(jù)與標準。

符合綠色化學(xué)12條原則的經(jīng)典案例是2005年的諾貝爾化學(xué)獎。來自法國和美國的三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種烯烴復(fù)分解（olefin metathesis）的催化反應(yīng)過程，即兩個烯烴在催化劑作用下能生成兩個新的烯烴，這一發(fā)現(xiàn)被視為一種新穎、有效形成碳碳雙鍵骨架的新方法。該反應(yīng)由于更有效、簡單易行且對環(huán)境更有利，而成為化工行業(yè)，尤其是制藥行業(yè)與材料工業(yè)中的常用方法。

現(xiàn)代綠色制藥技術(shù)

綠色化學(xué)在制藥領(lǐng)域大有可為。通過應(yīng)用以環(huán)保為目的、降低“三廢”（廢水、廢氣、廢渣）生成物排放的先進手段，能大幅提高制藥行業(yè)現(xiàn)代化水平，同時實現(xiàn)環(huán)境可持續(xù)發(fā)展。

催化技術(shù) 催化是自然界中普遍存在的重要現(xiàn)象，應(yīng)用催化劑能改變化學(xué)反應(yīng)的速率。數(shù)據(jù)顯示，大約90%的化工產(chǎn)品都是借助催化過程生產(chǎn)的。近年來，除傳統(tǒng)催化劑外，生物催化劑愈發(fā)受到制藥企業(yè)的關(guān)注，或?qū)⒊蔀樘娲�過渡金屬催化劑的首選。比如葛蘭素史克和默克公司都在利用生物催化技術(shù)大規(guī)模生產(chǎn)公斤級的藥物制劑，并將該技術(shù)應(yīng)用于從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床試驗階段乃至最終產(chǎn)品上市的整個藥物開發(fā)過程中。利用酶技術(shù)還能快速合成傳統(tǒng)有機化學(xué)不易制造的復(fù)雜藥物分子，從而為藥物發(fā)現(xiàn)早期階段提供更多候選藥物。

連續(xù)反應(yīng)技術(shù) 連續(xù)反應(yīng)技術(shù)經(jīng)過幾年的發(fā)展，已從小眾的學(xué)術(shù)應(yīng)用研究轉(zhuǎn)化為公認的工業(yè)技術(shù)，其優(yōu)點是安全、高效、高質(zhì)且成本較低。連續(xù)反應(yīng)技術(shù)可根據(jù)具體反應(yīng)過程和目標靈活調(diào)整，既能適應(yīng)小試規(guī)模下的反應(yīng)，也可以滿足大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。據(jù)Green Chemistry的一篇報道，近50家歐洲藥企選擇使用連續(xù)反應(yīng)技術(shù)，主要原因就是該技術(shù)具有安全性高、環(huán)境友好和產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)的優(yōu)勢。

有機電合成與光化學(xué)合成技術(shù) 通過電化學(xué)方法合成有機物稱為有機電合成，其在有機物化工生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用。實際上，有機電合成技術(shù)已經(jīng)經(jīng)歷了170余年的漫長歷史，因此被稱為“古老的方法、嶄新的技術(shù)”。有機電合成的本質(zhì)是基于電解來合成有機化合物，反應(yīng)通過電極上的電子得失來完成，具有能源清潔、綠色環(huán)保的特點。與之有異曲同工之妙的是有機光化學(xué)合成技術(shù)，其基本原理是反應(yīng)物分子吸收光能后由基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)，成為活化分子，然后引發(fā)化學(xué)反應(yīng)。有機光化學(xué)合成技術(shù)是合成化學(xué)領(lǐng)域最為活躍和蓬勃發(fā)展的技術(shù)之一，具有潔凈、節(jié)能、反應(yīng)類型多樣等優(yōu)點。

此外，現(xiàn)代綠色制藥技術(shù)還包括以下幾種：能控制化學(xué)反應(yīng)、提升制藥精準性的磁化學(xué)技術(shù)；能提升化學(xué)反應(yīng)速率及效率，提高藥品產(chǎn)量的微波技術(shù)；超臨界流體技術(shù)（SCF）能夠替代具有較高毒性的有機溶劑，起到介質(zhì)的作用，因此也有較高的應(yīng)用價值。

制藥行業(yè)應(yīng)用場景

在制藥工業(yè)中，半合成氨芐青霉素和阿莫西林的生產(chǎn)，就可以應(yīng)用綠色新酶反應(yīng)。

在傳統(tǒng)合成工藝中，首先要將青霉素G中的活性氫被甲硅烷基置換保護，然后在-40℃下與五氯化磷反應(yīng)形成氯亞胺酸酯，隨后水解得到所需的半合成青霉素的重要原料6-APA。

但目前該合成反應(yīng)已經(jīng)在很大程度上被青霉素G酰基轉(zhuǎn)移酶的新酶促反應(yīng)所取代，后者能在略高于室溫的水中發(fā)生反應(yīng)，且不需要甲硅烷基保護基團。據(jù)統(tǒng)計，目前每年有大量的6-APA是通過更環(huán)保的酶促工藝制造的，這成為綠色化學(xué)在制藥領(lǐng)域成功應(yīng)用的代表性案例。

另一個催化反應(yīng)案例是，默克公司在西他列汀的生產(chǎn)中，通過改進工藝形成的第三代生物催化轉(zhuǎn)氨酶工藝。相比第二代技術(shù)，第三代工藝更符合安全、原子經(jīng)濟、防止廢物產(chǎn)生和節(jié)省能源的綠色制造理念。該技術(shù)避免了有毒金屬銠的使用，取消了高壓、高溫氫化的需求，并將其替換為在常溫常壓下運行的工藝，使生產(chǎn)過程更安全、能耗更低、成本更低。

值得一提的是，生物催化轉(zhuǎn)氨酶往往是經(jīng)過生物技術(shù)“進化”和改造后的工程酶，能定向合成滿足純度需求的產(chǎn)品，而過渡金屬催化劑通常不具有這種高度定制性。據(jù)統(tǒng)計，目前全球制藥公司研發(fā)管線中的25%~75%品種應(yīng)用了生物催化技術(shù)。

羅氏在合成吡啶并咪唑類藥物時同樣考慮了綠色化學(xué)原則。其原始合成路線中涉及3-氨基戊烷-1,5-二醇，該氨基二醇中間體是高度水溶性的，難以從含水反應(yīng)混合物中分離并且萃取，需要大量二氯甲烷。通過精簡與改進工藝，羅氏以更容易獲得且更廉價的化合物作為反應(yīng)起始物，使用更易回收和再循環(huán)的單一溶劑，最后在非水條件下使用酸性樹脂純化3-氨基戊烷-1,5-二醇，產(chǎn)物最終的總收率為89％，API（原料藥）純度為99.5％。

綠色化學(xué)制藥技術(shù)關(guān)系到經(jīng)濟效益、社會效益和環(huán)境效益，對生態(tài)可持續(xù)發(fā)展和提升人類生活質(zhì)量具有重要意義。為此，全球制藥企業(yè)應(yīng)不斷開拓創(chuàng)新，研發(fā)和采用更多綠色制藥技術(shù)以造福社會。

（凱萊英醫(yī)藥集團供稿）