近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化所許杰課題組在《自然》子刊《自然生物醫學工程》上發表論文，報道了PD-L1棕櫚酰化修飾促進其表達的機制，通過設計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量，并開發了可競爭抑制PD-L1棕櫚酰化的靶向多肽分子，為免疫檢查點抑制劑開發提供了新思路，該靶向多肽分子經過優化有望成為腫瘤免疫治療藥物。

　　免疫檢查點是分布于體內免疫系統中的抑制性信號通路，能夠調控免疫反應的強弱和持續時間，避免組織損傷并維持機體自身的耐受。腫瘤能夠利用免疫檢查點通路的抑制作用，特別是抑制T細胞的免疫應答，實現免疫逃逸。因此，抑制免疫檢查點可以激發免疫系統原有的抗腫瘤能力。靶向免疫檢查點蛋白CTLA-4、 PD-1/PD-L1的單克隆抗體已經被批準用于治療多種類型的惡性腫瘤。

　　然而，免疫檢查點阻斷療法仍存在總體效率不高、長期使用后產生耐藥以及可發生嚴重副作用等問題。PD-L1是PD-1的主要配體，對PD-L1調控機制的深入研究將有助于改善治療效果。近年來的研究發現，PD-L1不僅表達在細胞表面，還存在于細胞內的高爾基體、循環內體以及微囊泡上；細胞內的PD-L1有促癌功能，并可重新被轉運到細胞表面。因此，旨在徹底清除PD-L1的靶向蛋白質降解策略受到關注。

　　許杰課題組研究發現，PD-L1蛋白質可被DHHC3酶進行棕櫚酰化修飾，并減少其泛素化修飾和溶酶體降解。這種機制的闡明為PD-L1的抑制劑研發帶來啟示。由于目前棕櫚酰化的小分子抑制劑缺少對DHHC酶的選擇性，因此許杰課題組進行了棕櫚酰化競爭性抑制劑的設計嘗試。因為DHHC酶的特異性由底物序列決定，所以PD-L1的被修飾位點臨近序列可能被DHHC3修飾，從而減少對內源性的PD-L1修飾。作者通過一系列實驗證明上述競爭抑制劑的設計思路是切實有效的，并通過設計的PD-PALM多肽降低了腫瘤細胞PD-L1的表達量。在此基礎上，今后還可以對PD-PALM進行衍生改造和修飾，以進一步提高其活性和穩定性，增強其成藥潛力。（特約記者袁蕙蕓 通訊員葉佳琪）