鑄青蒿素抗瘧傳奇 屠呦呦獲2016年度國家最高科學技術獎 

86歲的屠呦呦因創造性地發現、提取了抗瘧藥物青蒿素，問鼎2016年度國家科學技術獎最高榮譽，成為有史以來，獲此殊榮的第一位女性科學家。

這是她繼2011年榮獲拉斯克獎臨床醫學獎，2015年榮獲諾貝爾生理學或醫學獎之后，獲得的又一項“重量級”大獎。

問世40年來，青蒿素已經挽救了數百萬人的生命。

1月9日，人民大會堂內，屠呦呦緩步上前，從總書記手中接過國家最高科學技術獎的證書。獲得諾貝爾生理學或醫學獎之后，關于屠呦呦的報道鋪天蓋地。實際上，她很少出現在公眾視野，頑強“抵抗”著外界的關注。

屠呦呦曾對中國中醫科學院院長張伯禮說：“院長，可以了吧，趕緊停下來。我不太愿意搞這些場合上的事情，是時候談談青蒿素的具體問題了吧。”科研，她愿意談；其他的，“實在不會”。

屠呦呦是中國中醫研究院終身研究員兼首席研究員，她領銜的青蒿素研究開發中心，一直專注“青蒿素的具體問題”。目前，雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡項目，即將進入臨床試驗階段。他們也在探索青蒿素新的適應癥，研究青蒿素的作用機理。

“屠呦呦研究員獲得國家最高科學技術獎，對我國中醫藥行業進一步推進科技創新、拓展中醫藥在世界上的影響力意義重大。”國家中醫藥管理局科技司司長曹洪欣如此評價。

臨危受命

將抗瘧藥研發的重任委以屠呦呦，在于她扎實的中西醫知識和被同事公認的科研能力水平。

“我現在要說的是40年前，在艱苦的環境下，中國科學家努力奮斗從中醫藥中尋找抗瘧新藥的故事。”北京時間2015年12月7日，瑞典卡羅林斯卡醫學院禮堂內，諾貝爾生理學或醫學獎得主屠呦呦，用中文開始了她的主題演講——《青蒿素——中醫藥給世界的一份禮物》。

1969年年初，剛過38歲的屠呦呦已經在衛生部中醫研究院（現中國中醫科學院）中藥研究所工作了快14年。她是新中國培養的第一代大學生，1955年畢業于北京大學醫學院藥學系，同年到中藥研究所工作，后脫產兩年半參加衛生部委托中醫研究院舉辦的“西醫學習中醫班”。她的職稱，當時還只是實習研究員，但兼具中西醫背景的她，已步入了中藥所研究的第二梯隊。

那年1月21日，屠呦呦了解到一個全國性大協作項目——“523”任務，她的科研人生就此迎來轉折。

“523”任務，是一項援外戰備緊急軍工項目，也是一項巨大的秘密科研工程，涵蓋了瘧疾防控的所有領域。在上世紀60年代的東南亞戰場上，瘧原蟲已經對奎寧類藥物產生了抗性。能否抵抗瘧疾，甚至成了越南戰場上美越雙方的“勝負手”。在中國，60年代初和70年代初，也曾大范圍暴發瘧疾，全國發病人數多達1000萬到2000萬。

抗瘧藥的研發，是在和瘧原蟲奪命的速度賽跑。

中醫研究院加入這場全國性協作時，已經成為文化大革命的重災區，許多經驗豐富的老專家已經“靠邊站”。中醫科學院中藥所原所長姜廷良說，他們將抗瘧藥研發的重任委以屠呦呦，在于她扎實的中西醫知識和被同事公認的科研能力水平。

“能夠參與這樣重要的項目非常不容易。她懷有一種強烈的責任感。”廖福龍說。人們常說，好奇心是科學家研究的第一驅動力。但在當時的歷史背景下，支撐屠呦呦堅持下來的，是“責任”和“擔當”。廖福龍記得，屠呦呦常提的，就是國家培養了她，她也得為國家做些事情。

191次實驗

“我們把青蒿買來先泡，然后把葉子包起來用乙醚泡，直到第191次實驗，才真正發現了有效成分”

從1969年接到代號為“523”的國家任務至今，已近半個世紀。年近九旬的老人，說起往昔，輕描淡寫。“1971年10月4日，青蒿乙醚中性提取物，即標號191#的樣品……鼠瘧藥效評價顯示抑制率達到100％。同年12月到次年1月的猴瘧實驗，也得到了抑制率100%的結果。青蒿乙醚中性提取物抗瘧藥效的突破，是發現青蒿素的關鍵。”

關鍵性突破之前，是漫長的尋藥，是屢敗屢戰的“試錯”。

接手任務后，屠呦呦翻閱古籍，尋找方藥，拜訪老中醫，對能獲得的中藥信息，逐字逐句地抄錄。在匯集了包括植物、動物、礦物等2000余內服、外用方藥的基礎上，課題組編寫了以640種中藥為主的《瘧疾單驗方集》。屠呦呦說：“正是這些信息的收集和解析鑄就了青蒿素發現的基礎，這也是中藥新藥研究有別于一般植物藥研發的地方。”

到1971年9月初，課題組篩選了100余種中藥的水提物和醇提物樣品200余個，但結果令人失望。

屢屢受挫，課題組面臨困境。“我也懷疑自己的路子是不是走對了，但我不想放棄。”屠呦呦回憶。

重新埋下頭去，看醫書！從《神農本草經》到《圣濟總錄》再到《溫病條辨》……終于，葛洪的《肘后備急方》中關于青蒿抗瘧的記載跳了出來，給黑暗中摸索的課題組一抹亮光——“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”

為什么古人用“絞汁”？是不是加熱破壞了青蒿里的有效成分？屠呦呦決定用沸點只有34.6℃的乙醚來提取青蒿。“那時藥廠都停工，只能用土辦法。我們把青蒿買來先泡，然后把葉子包起來用乙醚泡，直到第191次實驗，才真正發現了有效成分。”屠呦呦說。

實驗過程繁復而冗長。1971年10月4日，191號青蒿乙醚中性提取物樣品抗瘧實驗的最后結果出爐——對瘧原蟲的抑制率達到了100%。

1972年3月8日，屠呦呦作為中醫研究院瘧疾防治小組的代表，在全國“523”辦公室主持的南京中醫中藥專業組會議上作了報告。她報告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠瘧、猴瘧抑制率達100%的結果。

土法上馬

當時所有的工作都停了，藥廠也都停了，根本沒有誰能配合屠呦呦等人的工作，所以只能用土法。

“講了以后，‘523’辦公室就下令，你們做的藥比較好，今年必須到海南臨床去看一看到底效果如何。可以說，（“文革”期間）所有的工作（都）停了，藥廠也都停了，根本沒有誰能配合你的工作。所以我們當時只能（用）土法，這個就不細講了。”2015年10月8日，在科技界祝賀屠呦呦榮獲諾貝爾醫學獎座談會上，屠呦呦講述了自己的青蒿素發現歷程。

“不細說”的制備過程，是課題組“土法上馬”，用7個大水缸取代實驗室常規提取容器。中藥所又增派人員，開始大量提取青蒿乙醚提取物，以進行臨床前的毒性試驗和制備臨床觀察用藥。

乙醚等有機溶媒對身體有害，當時設備簡陋，沒有通風系統，也沒有實驗防護。科研人員除了頭暈眼脹，還出現鼻子出血、皮膚過敏等癥狀，屠呦呦也得上了中毒性肝炎。屠呦呦老伴李廷釗記得，那段時間妻子腦子里只有青蒿素，整天不著家，泡在實驗室，回家滿身都是酒精味。“現在往回看，確實太不科學了。但當時就是這樣。即使知道有犧牲有傷害，也要上。”張伯禮感慨。

困難依然有。在個別動物的病理切片中，研究人員發現了藥物的疑似毒副作用。藥理人員堅持，藥物的毒理、毒性情況還未完全明確，上臨床還不夠條件。

“我當時心里很著急，因為瘧疾這種傳染病有季節性，實在不想錯過當年的臨床觀察季節，否則就要再等一年。”1972年7月，屠呦呦等3名科研人員住進了北京東直門醫院，當起了人體試毒的首批“小白鼠”。之后，科研團隊又在中藥所內補充5例增大劑量的人體試服，受試者情況良好，未出現明顯毒副作用。

帶著青蒿的乙醚中性提取物，屠呦呦等人去往海南昌江地區進行臨床驗證。結果顯示，該藥品對當地、低瘧區、外來人口的間日瘧和惡性瘧均有一定的效果，尤其是對11例間日瘧患者，有效率達100%。

良藥誕生

在青蒿素問世和推廣以前，全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬人死于此病。青蒿素類抗瘧藥，成為瘧疾肆虐地區的救命藥”

臨床驗證結果良好。下一步，就是盡快找到這青蒿乙醚中性提取物的有效成分，弄清楚這到底是什么化合物。

據中藥所有關研究人員回憶，由于當時對青蒿的了解不太多，不論對有效成分的部位還是提取工作都處于摸索階段，研究人員各自對提取工作都提出了相應的意見。屠呦呦課題組的倪慕云設計了有效提取物色譜柱分離的前處理，但未能分離到單體。組員鐘裕蓉在倪慕云的色譜柱前處理基礎上，于1972年11月8日，改用硅膠柱分離，用石油醚和乙酸乙酯—石

油醚洗脫，最先得到含量大的方形結晶，編號為“結晶Ⅰ”；隨后洗脫出來的是針形結晶，編號為“結晶Ⅱ”，這種結晶含量很少；再后來得到的另一種針形結晶，編號為“結晶Ⅲ”。12月初經鼠瘧試驗證明，“結晶Ⅱ”是唯一有抗瘧作用的有效單體。11月8日，也成為課題組認定的青蒿素誕生之日。

其實，在漫長的抗瘧狙擊戰中，全國多家科研機構一直協同作戰。1978年在揚州召開青蒿素鑒定會時，主要研究單位就列了6家，主要協作單位有39家，參加鑒定會的人員達到100多人。這些單位用青蒿制劑和青蒿素制劑進行了6500余例臨床驗證。

新一代抗瘧藥物最終誕生。1986年，青蒿素類抗瘧藥獲得衛生部實施新藥審批辦法以來的第一個新藥證書。

屠呦呦的工作，并沒有止步于發現青蒿素。1973年，她工作的重點就轉向了青蒿素的化學研究。經構效關系研究，明確青蒿素結構中的過氧基團是抗瘧活性基團，部分雙氫青蒿素羥基衍生物的鼠瘧效價也有所提高。雙氫青蒿素及其片劑的開發研究工作，是屠呦呦及其課題組對中國乃至世界做出的又一重要貢獻。

在青蒿素問世和推廣以前，全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬人死于此病。青蒿素類抗瘧藥，成為瘧疾肆虐地區的救命藥。如今，以青蒿素類藥物為主的聯合療法，已是世界衛生組織推薦的抗瘧疾標準療法。

斯坦福大學教授、拉斯克獎評審委員會成員露西·夏皮羅在講述青蒿素發現的意義時說，在人類的藥物史上，我們如此慶祝一項能緩解數億人疼痛和壓力并挽救上百個國家數百萬人生命的發現的機會并不常有。

大獎砸來

“屠老師就不太關注獎項。她最常說的，是想讓青蒿素物盡其用”

北京時間2011年9月24日凌晨，在拉斯克獎頒獎典禮上，屠呦呦接過了獎杯。她說：“這是中醫中藥走向世界的一項榮譽。它屬于科研團隊中的每一個人，屬于中國科學家群體。”

無可否認，青蒿素類抗瘧藥，是舉國體制的成果、集體主義的結晶，也是自主創新的杰作。拉斯克獎，看重的是誰為科研成果做出決定性貢獻。評委會認為，青蒿素這一高效抗瘧藥的發現，歸因于屠呦呦及其團隊的“洞察力、視野和頑強信念”。

有學者撰文表示，這是中國人第一次獲得如此重量級的獎項，注定將會載入我國科技史冊。“可以毫不夸張地說，這是經得起歷史考驗的結論”。

4年后，又一個重量級獎項來了。

2015年10月5日17點40左右，剛一下飛機，曹洪欣就發現自己的手機爆了。大家都在說，屠呦呦得了諾貝爾生理學或醫學獎。18點，消息得到證實。

屠呦呦是從電視上知道的。這樣的大獎突然砸過來，無數眼光投向這位此前一直低調的藥學家。屠呦呦對登門的記者說，我要跟你吐吐苦水，現在滿世界都是屠呦呦了。

今年已經86歲的屠呦呦，很少曝光。最近的新聞，是她在自己86歲生日之際，向北京大學教育基金會捐資100萬元，設立“北京大學屠呦呦醫藥人才獎勵基金”。

這部分錢，來自屠呦呦的諾獎獎金。獎金約合300萬人民幣。她捐了100萬給中醫科學院，捐了100萬給母校北京大學。

此次，屠呦呦又獲得一項大獎——國家最高科學技術獎。“屠老師就不太關注獎項。她最常說的，是想讓青蒿素物盡其用。”屠呦呦的助手、中藥研究所研究員楊嵐說，屠呦呦更希望的是獎項能激勵更多年輕人去做創新性工作。

拋掉光環

“拋掉獎項的光環，回歸本真，科研的目的，就是解決問題。醫學科研的目的，就是緩解人們的病痛。當年的研究，不是為了得獎，也不會有人想到得獎”

屠呦呦覺得，她的工作還沒有做完。有媒體記者在諾貝爾獎得主的新聞發布會上問她，諾貝爾獎會給她的科研帶來什么改變。屠呦呦直言，我關心的是青蒿素耐藥性的問題。至于得獎之后會怎樣，她“不大感興趣”。

屠呦呦不會說“場面話”，她就是直來直去，“是那種跟年輕人拍桌子，也跟老人拍桌子的性格。”曹洪欣說。每次開會，屠呦呦從不說什么“這好”“那好”，而是一針見血指出問題。比如，曹洪欣在中醫科學院任職期間，她就向其要求，能不能多給點資金，讓其團隊能深入進行青蒿素適應癥的研究。“執著，對青蒿素特別執著。她這輩子就做青蒿素，一說青蒿素眼睛就亮。”

屠呦呦思慮著青蒿素的未來。她嚴肅地指出，這些年來，沒有很好地組織進一步研究，一直到現在，青蒿素的抗瘧機理也沒有弄清楚。“一個新藥只有把機理搞清楚了，才能充分發揮它的作用。”

“拋掉獎項的光環，回歸本真，科研的目的，就是解決問題。醫學科研的目的，就是緩解人們的病痛。當年的研究，不是為了得獎，也不會有人想到得獎。”談起屠呦呦和青蒿素，張伯禮一再強調“褪掉光環”。他說，更應考慮的，是如何把尊重原創和發揮團隊精神有機結合。

張伯禮總結出了青蒿素精神的內核：醫學研究應該圍繞臨床的重大需求；在方法上應該把傳統中醫的經驗智慧和現代科技相結合；個人發明和團隊精神、舉國體制相結合；科研人員要淡泊名利，靜下心來。（記者 張蓋倫）